二甲雙胍對(duì)血清素水平的影響及與其所致腹瀉的關(guān)系

溫雯 張淼 時(shí)立新

（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，貴州貴陽(yáng)550004）

二甲雙胍是2型糖尿病患者的一線用藥，但近30%患者服用后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)（腹瀉、惡心、嘔吐等），是限制該藥在糖尿病患者中使用的最主要障礙。二甲雙胍致胃腸道不良反應(yīng)可能機(jī)制包括刺激腸道分泌血清素（serotonin）又稱5羥色胺（5－HT），分泌胰高糖素樣肽，導(dǎo)致膽汁鹽吸收不良，影響腸道對(duì)葡萄糖的吸收等［1］。內(nèi)源性5－HT含量的改變，可引起胃腸道黏膜血流量、肌纖維運(yùn)動(dòng)狀況和腺體分泌情況等發(fā)生變化，導(dǎo)致腹瀉、便秘等［2］。二甲雙胍與已知的選擇性血清素受體3激動(dòng)劑有相似的結(jié)構(gòu)，離體研究［3］顯示，二甲雙胍可刺激十二指腸嗜鉻細(xì)胞釋放5－HT。二甲雙胍對(duì)進(jìn)餐前后血中5－HT水平影響如何，以及該影響是否與二甲雙胍所致腹瀉有關(guān)目前國(guó)內(nèi)外未見相關(guān)報(bào)道。我們通過(guò)檢測(cè)健康成人服用二甲雙胍前后血清中5－HT水平，研究二甲雙胍對(duì)血5－HT水平的影響，以及這種影響與二甲雙胍所致腹瀉是否有關(guān)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 受試對(duì)象為41例健康成人，男16例，女25例，年齡20～40歲，研究前均簽署知情同意書。詢問病史，均無(wú)肝腎功能異常，無(wú)慢性胃腸道疾病史，近1個(gè)月內(nèi)無(wú)腹瀉，未服用過(guò)可能導(dǎo)致腹瀉的藥物（紅霉素、林可霉素、硫酸鎂、普萘洛爾）。所有受試者測(cè)量身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓。

1.2 方法 （1）給藥方案：所有受試者均于首日午餐、晚餐及次日標(biāo)準(zhǔn)餐時(shí)隨餐口服二甲雙胍0.5g（共服藥1d，總量1.5g），治療前后查標(biāo)準(zhǔn)餐（面餅含量59g，熱卡415Kcal）前和標(biāo)準(zhǔn)餐后30、60min血清素水平。檢測(cè)前1d及檢測(cè)期間避免食用富含色氨酸的食物。（2）分組：按用藥后出現(xiàn)腹瀉和未出現(xiàn)腹瀉（觀察服藥后首日及次日），分為腹瀉組（19例）和無(wú)腹瀉組（22例）。判斷腹瀉標(biāo)準(zhǔn)：服用二甲雙胍后出現(xiàn)排便習(xí)慣改變，表現(xiàn)為每日排便在3次以上，且大便不成形。（3）標(biāo)本收集：服藥前取空腹時(shí)靜脈血立即送檢測(cè)定血糖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及肌酐水平。服用二甲雙胍前及服用次日，于標(biāo)準(zhǔn)餐前后0，30，60min取靜脈血，以3 000r／min的速率離心10min（去血小板），取上清備測(cè)定5－HT水平（－70℃冰箱保存至測(cè)定）。（4）生化指標(biāo)測(cè)定：于我院生化檢驗(yàn)室測(cè)定，血糖采用已糖激酶法；肌酐采用肌氨酸氧化酶法；谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶采用紫外連續(xù)監(jiān)測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)。（5）血清5－HT的測(cè)定：采用高效液相色譜－紫外檢測(cè)法（WatersE2695HPLC高效液相色譜儀，標(biāo)準(zhǔn)品血清素購(gòu)自sigma公司）測(cè)定服用二甲雙胍前后的血清中5－HT水平。血清標(biāo)本中的5－HT峰值和標(biāo)準(zhǔn)液的5－HT峰值均分離良好，未見其它雜峰值，測(cè)定的批內(nèi)變異系數(shù)為7.98%，批間變異系數(shù)為7.17%。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析 使用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)用（ˉx±s）描述，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（極小值，極大值）表示，用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對(duì)二甲雙胍致腹瀉的相關(guān)影響因素進(jìn)行二元Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 41例健康成人受試者服用二甲雙胍后19例出現(xiàn)腹瀉（46.3%），腹瀉次數(shù)3～7次，無(wú)厭食、惡心、嘔吐；無(wú)腹瀉22例（53.7%）。2組受試者性別分布、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血壓、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐和空腹血糖等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）數(shù)據(jù)符合偏態(tài)分布，用獨(dú)立秩和檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，結(jié)果示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 二甲雙胍對(duì)兩組血清5－HT水平的影響 41例健康成人服藥前標(biāo)準(zhǔn)餐0、30、60min 5－HT水平（ng／mL）分別為76（8，217）、102（38，218）、96（36，248），5－HT水平于餐后30min達(dá)峰值。服用二甲雙胍前兩組標(biāo)準(zhǔn)餐0、30及60min血清5－HT水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＞0.05。服用二甲雙胍后，無(wú)腹瀉組0、30min 5－HT水平均較服藥前降低（P＜0.05）；而腹瀉組服藥前后各點(diǎn)5－HT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)腹瀉組服藥后0min 5－HT水平低于腹瀉組（P＜0.05），標(biāo)準(zhǔn)餐后30、60min 5－HT水平兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。服藥后無(wú)腹瀉組0、30min 5－HT水平降低明顯，服藥前后5－HT水平差值與腹瀉組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 服用二甲雙胍前后腹瀉組與無(wú)腹瀉組5－HT水平的比較（ng／mL）

2.3 二甲雙胍導(dǎo)致腹瀉的影響因素 以是否發(fā)生腹瀉為因變量，ALT、AST、肌酐、服藥前后0min、餐后30、60min 5－HT的水平及標(biāo)準(zhǔn)餐0、30、60min 5－HT的水平變化（差值）為自變量，進(jìn)行二元回歸分析，結(jié)果顯示餐后30min 5－HT降低是二甲雙胍致腹瀉的因素。

3 討 論

5－HT主要通過(guò)與5－HT3受體結(jié)合，介導(dǎo)5－HT能中間神經(jīng)元突觸的快興奮性神經(jīng)傳遞，使膽堿能神經(jīng)元釋放乙酰膽堿增加，有促進(jìn)腸道動(dòng)力的作用［4］。M.Bellini等［5］發(fā)現(xiàn)腹瀉型腸易激綜合征（D－IBS），患者血小板膜上5－HT轉(zhuǎn)運(yùn)體密度和結(jié)合力降低，且5－HT再攝取能力降低與D－IBS癥狀嚴(yán)重度相關(guān)。W.Atkinson等［6］發(fā)現(xiàn)D－IBS患者禁食至餐后去血小板血漿中5－HT水平明顯升高。

關(guān)于二甲雙胍與5－HT的研究較少。二甲雙胍與已知的選擇性血清素受體3（5－HT3受體）激動(dòng)劑有相似的結(jié)構(gòu)。二甲雙胍可使十二指腸黏膜嗜鉻細(xì)胞釋放5－HT增加40%。本研究中，服用二甲雙胍前后比較，無(wú)腹瀉組空腹和餐后30min 5－HT水平明顯降低，而腹瀉組服用二甲雙胍后空腹及餐后各點(diǎn)5－HT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腹瀉組服用二甲雙胍后空腹5－HT水平高于無(wú)腹瀉組。二元回歸分析顯示，服藥后30min 5－HT水平的變化（即服藥前后差值）與是否發(fā)生腹瀉相關(guān)。提示二甲雙胍對(duì)5－HT水平的影響，可能與其所致腹瀉有關(guān)。

研究中沒有觀察到服用二甲雙胍后5－HT水平的明顯增高，但發(fā)現(xiàn)相對(duì)于腹瀉組，無(wú)腹瀉組在服用二甲雙胍后空腹及餐后30min 5－HT水平有明顯降低。推測(cè)二甲雙胍與已知的選擇性血清素受體3（5－HT3受體）激動(dòng)劑有相似的結(jié)構(gòu)，在無(wú)腹瀉組，5－HT水平的降低可能是代償性改變，避免了5－HT受體的過(guò)度激活。

本研究中，無(wú)腹瀉組與腹瀉組各項(xiàng)基本情況比較，以及二元回歸分析顯示，性別分布、BMI、血壓、ALT、AST、血肌酐水平等均與服用二甲雙胍后是否發(fā)生腹瀉無(wú)關(guān)。研究結(jié)果提示服用二甲雙胍后空腹及餐后5－HT水平的降低，可能是二甲雙胍致腹瀉的因素，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)類似研究報(bào)道。

本研究中服用二甲雙胍前受試者血清5－HT水平與國(guó)外報(bào)道［7］一致。血5－HT水平受進(jìn)餐的影響，空腹較低，餐后升高，于餐后30min達(dá)峰值。本研究測(cè)定的是血清游離的5－HT水平，與血小板結(jié)合的5－HT水平相比，更能反映受試者血中即時(shí)的5－HT水平，適用于研究5－HT短期內(nèi)變化。本研究在受試對(duì)象方面，選用健康成人避免了其他疾病對(duì)研究結(jié)果的影響，用高效液相色譜法進(jìn)行5－HT測(cè)定，靈敏度高、選擇性好且操作方便快捷。本研究的局限性在于采用的是健康受試者，不能完全反映糖尿病患者中二甲雙胍對(duì)5－HT水平的影響；研究?jī)H涉及血清中5－HT水平的變化，未探討腸道嗜鉻細(xì)胞5－HT水平以及5－HT受體活性的變化，研究結(jié)果還需要在糖尿病患者中進(jìn)一步驗(yàn)證。

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