使用抗癲癇藥患者的撤藥問題

王萍 虞培敏 洪震

（復旦大學附屬華山醫院神經內科 上海 200040）

對于癲癇緩解的患者，何時及如何撤藥目前尚存在爭議[1-2]，現醫生往往根據臨床經驗判斷或決定，缺乏循證醫學的證據。撤藥給患者帶來的利益顯而易見，包括避免抗癲癇藥的不良反應、減輕經濟負擔和提高生活質量等，但也可能增加癲癇復發風險，甚至引起難治性癲癇或癲癇持續狀態。因此，選擇合適的撤藥時機及速度對癲癇患者的預后至關重要。

1 撤藥時機

對于癲癇緩解后何時撤藥，目前尚無公認的標準。最早的研究者認為，至患者腦電圖無癇樣放電后即可撤藥；但隨后的研究發現，某些抗癲癇藥如丙戊酸鈉等可抑制患者大腦神經元的癇樣放電活動，撤藥前腦電圖正常的患者在逐漸撤藥的過程中其腦電圖可再次出現異常[3]，故撤藥前腦電圖對指導撤藥的價值已趨下降。目前，抗癲癇藥撤藥前患者的無發作期長短在決定撤藥時所起的作用受到越來越多的關注。自1994年Tennison等[4]提出應于無發作期≥2年才考慮抗癲癇藥撤藥后，這一觀點已逐漸得到多數臨床醫生的認可，盡管有些學者也根據自己的研究結果提出過不同的建議（表1）。此外，某些兒童良性癲癇因有自發緩解傾向，為避免藥物的不良反應如認知功能損害等，建議盡早撤藥[5]?，F大多數學者認為，對于兒童癲癇患者，建議于其無發作期≥2年開始撤藥；對于成人癲癇患者，在撤藥前其應達到更長的無發作期，一般為2 ~ 5年。

有以下因素的癲癇患者可適當延長服藥時間：青少年起??；緩解期前病程長、發作次數多及頻率高；癥狀性癲癇；部分性發作（尤其是單純部分性發作）癲癇；有2種以上發作類型；難治性癲癇；撤藥時或撤藥后腦電圖異常；頭顱MRI檢查顯示有異常病灶；神經系統體檢有陽性體征或精神發育遲緩等。不過，若抗癲癇藥的不良反應影響患者的生活和工作、患者的經濟負擔重或有妊娠需求等特殊情況，撤藥時機可略提前[15]。

表1 有關兒童和成人癲癇患者的抗癲癇藥撤藥時機的研究數據

2 撤藥速度

當臨床醫生綜合各方面的因素決定可對癲癇患者撤藥時，他們面臨的另一問題是如何撤藥。有關學者已針對這一問題開展了不少研究，但現還未達成一致意見。目前針對兒童癲癇患者的研究認為，抗癲癇藥的撤藥速度不影響患者的癲癇復發率。Tennison等[4]對平均起病年齡為4歲、平均開始撤藥時的年齡為11歲的149例兒童癲癇患者進行研究，結果發現在6周和9個月內完成撤藥的患者間的癲癇復發率無明顯差異，其中前者在撤藥后2年內的復發風險最高，而后者在撤藥后第4 ~ 5年內最容易復發。Serra等[16]在一項前瞻性隨機、對照試驗中分析了兒童癲癇患者在1和6個月內撤藥與癲癇復發率間的關系，Olmez等[7]比較了在1 ~ 6和＞6個月內完成撤藥與癲癇復發率間的關系，結果均得出撤藥速度不影響癲癇復發率的結論。為盡可能減少抗癲癇藥的不良反應，對于兒童癲癇患者可快速撤藥。但對撤藥速度是否會影響成人患者癲癇復發率的研究甚少。從生活質量及安全角度考慮，現多數臨床醫生認為，對于成人癲癇患者也應快速（≤3個月）撤藥。

不過，抗癲癇藥的撤藥速度亦與藥物種類有關。對于苯妥英鈉、丙戊酸鹽，可在短時間（幾天）內撤完；對于卡馬西平、氨乙烯酸、拉莫三嗪等，可于2 ~ 3周內逐漸撤完；對于氯硝西泮、撲米酮、氧異西泮等，需在幾周 ~ 幾個月內緩慢撤藥；對于苯巴比妥，撤藥速度應更慢，一般為幾年甚至更長的時間[5]。

3 撤藥后的癲癇復發風險

以往對抗癲癇藥撤藥的研究多以撤藥前無發作期≥2年的患者為對象，結果顯示患者在撤藥時及后的癲癇復發率為12% ~ 66%（表2）。其中，在撤藥后1和2年內，兒童患者的無癲癇發作率分別為66% ~ 96%和61% ~ 91%，成人患者的無癲癇發作率分別為39% ~74%和35% ~ 57%。癲癇患者在撤藥后1年內的癲癇復發率最高，達25%（95% CI: 21% ~ 30%）[13]。

有一些研究比較了癲癇緩解后撤藥組與繼續服藥組的癲癇復發風險，結果顯示撤藥會增加癲癇患者的癲癇復發風險[12,14,17]。Specchio等[14]對330例使用單一抗癲癇藥治療后無發作期≥2年的癲癇患者進行研究，根據患者及家屬意愿分為緩慢撤藥組（225例）和繼續服藥組（105例）并分別隨訪48和46.6個月，結果顯示撤藥組的癲癇復發率為50%，繼續服藥組的癲癇復發率為28%。但也有臨床試驗得出了不同的結論。Lossius等[19]將使用單一抗癲癇藥治療后無發作期≥2年的癲癇患者隨機分為撤藥組（79例）和繼續治療組（81例），結果顯示撤藥組和繼續治療組在12個月內的癲癇復發率分別為15%和7%，相對危險度（relative risk, RR）為2.46（95%CI: 0.85 ~ 7.08，P＝0.095)，但差異無統計學意義。

4 撤藥后癲癇復發的危險因素

抗癲癇藥撤藥后癲癇復發的危險因素包括青少年起病、癲癇的嚴重程度高（如緩解前病程長、發作次數多、治療時間長等）、癥狀性癲癇、難治性癲癇（如早發性肌陣攣性腦病、Lennox-Gastaut綜合征、青少年肌陣攣型癲癇等）、部分性發作（尤其是單純部分性發作）癲癇、抗癲癇藥撤藥時或后腦電圖異常、神經影像學檢查顯示存在異常、神經系統體檢有陽性體征或精神發育遲緩等，而性別與家族史則未被證明與患者撤藥后癲癇復發有關。

表2 有關癲癇患者撤藥后的癲癇復發率的研究數據

1）起病年齡 起病年齡是影響癲癇患者預后的重要因素，至今已開展了不少相關研究。多數研究顯示，青少年期起病的患者撤藥后的癲癇復發率最高，成年期起病的患者次之，兒童期起病的患者最低[3,20-21]。Berg等[6]進行的薈萃分析發現，與兒童期起病的癲癇患者相比，青少年和成年期起病患者撤藥后的癲癇復發RR分別為1.79（95% CI: 1.46 ~ 2.19）和 1.34（95% CI: 1.00 ~ 1.81）。這可能與青少年期起病癲癇中青少年肌陣攣型癲癇較多有關，該型癲癇屬難治性癲癇，90%以上的患者會在撤藥后癲癇復發[3]。但成年期起病患者較兒童期起病患者撤藥后更易癲癇復發的原因目前尚未明確。不過，也有研究認為，因2歲以前起病的兒童患者通常合并有遺傳性代謝病、皮質發育障礙等致癇因素，故2歲以前起病的兒童患者撤藥后更易癲癇復發[22]。

2）性別 對性別是否影響撤藥后癲癇復發，目前尚存在爭議。多數研究顯示，不同性別對抗癲癇藥撤藥后癲癇復發的影響差異沒有統計學意義[7,20,23-25]；但也有一些研究顯示，女性較男性患者撤藥后更易癲癇復發[7,23,26]。Olmez等[7]對200例（其中男性118例、女性82例）1月齡 ~ 15歲的已撤藥癲癇患者隨訪1年，結果顯示女性患者的癲癇復發率是男性的1.5倍[21]。

3）癲癇病因 研究表明，癥狀性癲癇患者因存在器質性病變，抗癲癇藥撤藥后的癲癇復發率較高；而特發性癲癇患者除可能有遺傳傾向外，未被發現有明確病因，撤藥后的癲癇復發率相對較低。Berg等[6]進行的薈萃分析發現，與特發性癲癇患者相比，癥狀性癲癇患者撤藥后的癲癇復發RR為1.55（95% CI: 1.21 ~ 1.98）。Specchio等[14]的研究顯示，抗癲癇藥撤藥后2年內，特發性部分性發作癲癇患者的癲癇復發率為0，而癥狀性和隱源性部分性發作癲癇患者的癲癇復發率分別為43%和36%。

4）癲癇發作類型 抗癲癇藥撤藥后，部分性發作、尤其是單純部分性發作癲癇患者的癲癇復發風險大[9,23,27]，全面性發作癲癇中的全身強直-陣攣型和肌陣攣型發作患者的癲癇復發率也高，而失神型發作患者的預后較好[12,28]。Hawash等[9]的研究發現，抗癲癇藥撤藥后癲癇復發的患者中有3/4為部分性（伴或不伴全面性）發作癲癇患者。Tinuper等[27]的研究顯示，復雜和單純部分性發作癲癇患者撤藥后的癲癇復發率分別為45%和100%。此外，合并≥2種發作類型（如部分性發作繼發全面性發作）的癲癇患者撤藥后的癲癇復發率亦較高[3,29]。

5）兒童癲癇綜合征類型 兒童癲癇綜合征的類型在很大程度上決定著是否可對兒童患者撤藥及兒童患者撤藥后的預后。僅有一部分兒童癲癇綜合征如良性癲癇伴中央顳部棘波等的兒童患者撤藥后能維持長時間的緩解（表3），這些綜合征約占兒童癲癇患者總數的15%，對他們通常能夠成功撤藥。但青少年肌陣攣型癲癇、閱讀性癲癇等往往提示預后不良，這些綜合征約占兒童癲癇患者總數的10%，他們撤藥后極易復發[30]。不過，有約75%的兒童癲癇綜合征類型不能明確提示預后。

6）癲癇嚴重程度 許多反映癲癇嚴重程度的臨床特征都與癲癇患者抗癲癇藥撤藥后的癲癇復發有關，這些臨床特征包括癲癇緩解前的病程、發作次數、治療時間、是否有2種發作類型和是否需要≥2種抗癲癇藥治療才能控制發作等。研究顯示，癲癇患者的病情越嚴重，其抗癲癇藥撤藥后的癲癇復發率越高。Specchio等[14]對330例無發作期≥2年的癲癇患者的研究發現，緩解前病程為3 ~ 5和6 ~ 10年患者撤藥后的癲癇復發率分別是病程為2年患者的1.6倍（95% CI: 0.6 ~ 3.7）和2.3倍（95% CI: 1.0 ~ 5.3），說明緩解前病程越長、撤藥后的癲癇復發風險越大。其他一些研究也得到了類似的結論[11,17,21]。Ohta等[31]的研究指出，緩解前發作次數≥5次、抗癲癇藥治療≥5年或使用≥2種抗癲癇藥治療才能控制發作的患者撤藥后的癲癇復發率高。另有研究顯示，在使用抗癲癇藥后癲癇發作頻率高、緩解前發作次數多的患者撤藥后的癲癇復發風險大[8]。

表3 兒童癲癇綜合征類型與抗癲癇藥撤藥后的預后

7）腦電圖 抗癲癇藥撤藥時或后腦電圖異常、尤其是出現變異（如有新出現的癲癇波及癲癇波頻率增加、范圍擴大或波形改變等）已被證明與癲癇患者撤藥后的癲癇復發風險有關。Tinuper等[27]的研究發現，在抗癲癇藥撤藥時出現腦電圖變異的患者中，有83%的患者撤藥后癲癇復發，而腦電圖正?；颊叱匪幒蟮陌d癇復發率為54%。Olmez等[7]對200例抗癲癇藥撤藥后的癲癇患者隨訪1年，結果發現撤藥后腦電圖異常和正?；颊叩陌d癇復發率分別為33.3%和16.1%（差異有統計學意義）。Verrotti等[32]的研究顯示，抗癲癇藥撤藥時腦電圖出現癇樣波的患者在癲癇復發患者中占67%，而在未復發患者中僅占10%，說明抗癲癇藥撤藥時腦電圖出現癇樣波是原發性部分性發作患者撤藥后癲癇復發的危險因素。因此，在抗癲癇藥撤藥期間需定期監測患者的腦電圖，且對腦電圖出現癇樣波的患者應重新給予抗癲癇藥并加量治療。

8）神經影像學 有關神經影像學與癲癇患者撤藥后癲癇復發的研究較少。近來有研究對無發作期≥2年的84例癲癇患者隨訪≥2年，結果發現撤藥前MRI檢查正常的患者抗癲癇藥撤藥后的癲癇復發率為38%，而撤藥前MRI檢查提示海馬萎縮和呈T2高信號的患者撤藥后的癲癇復發率分別為72%和77%，提示MRI檢查異?；颊叱匪幒蟮陌d癇復發風險大[33]。

9）神經系統體征及精神發育狀況 多項研究顯示，神經系統體檢有陽性體征或精神發育遲緩的癲癇患者抗癲癇藥撤藥后的癲癇復發率高[11,14,20-21,23,34]。Berg等[6]對25項研究進行薈萃分析，發現有運動缺陷和精神發育遲緩的患者撤藥后的癲癇復發RR分別為1.79（95% CI:1.13 ~ 2.83）和1.66（95% CI: 1.30 ~ 2.12）。Delgado等[35]對無發作期≥2年的65例腦癱兒童患者進行研究，發現中樞性偏癱患者抗癲癇藥撤藥后的癲癇復發率明顯高于中樞性截癱患者（分別為61.5%和14.3%）。

10）家族史 Specchio等[21]分析了近20篇文獻，發現僅3篇文獻顯示家族史與癲癇患者抗癲癇藥撤藥后的預后有關，其中有2項研究認為有陽性家族史的患者撤藥后的癲癇復發率高[20,23]。Dooley等[23]對97例撤藥后無發作期＞1年的兒童癲癇患者平均隨訪32.4個月，結果發現有和無陽性家族史的患者撤藥后的癲癇復發率分別為58%和31%（差異有統計學意義）。但有一項研究認為，陽性家族史反可降低患者抗癲癇藥撤藥后的癲癇復發風險，原因可能與存在陽性家族史的患者多數為特發性癲癇患者且其腦內無器質性病變有關[21]。

5 癲癇復發后的癲癇控制

對于抗癲癇藥撤藥后癲癇復發的患者，恢復原用藥后能否再次控制癲癇發作？他們是否會發展成為難治性癲癇？Camfield等[36]對367例無發作期為1 ~ 4年的兒童癲癇患者進行研究，發現撤藥后的癲癇復發率為30%，其中僅有1%的患者（3例）發展為難治性癲癇。Chadwick等[37]對409例抗癲癇藥撤藥后癲癇復發的患者進行隨訪，3年后發現無發作期≥1年的患者占95%，5年后發現無發作期≥2年的患者占90%。該研究還發現，癲癇復發后癲癇較難控制的因素包括撤藥前無發作期短、復發的發作類型為部分性發作等。不過，Schmidt等[38]進行的薈萃分析發現，19%（95% CI: 15% ~ 24%）的抗癲癇藥撤藥后癲癇復發患者恢復原用藥治療后無法再次控制癲癇發作，并指出有明確病因、部分性發作或有認知功能缺陷的患者的預后不良。

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