5—羥色胺1A受體與癲癇合并抑郁、焦慮關系的研究進展

樊焱懷 孫美珍

[摘要] 5-HT1A受體是5-羥色胺受體家族中的一個亞型，是廣泛分布于整個大腦中的一類重要神經遞質。已有證據充分顯示，神經遞質5-羥色胺與癲癇和抑郁、焦慮有關，5-HT1A受體也是用于治療癲癇、抑郁癥與焦慮癥的重要靶點。本文著重就5-羥色胺1A受體與癲癇合并抑郁、焦慮關系的研究進展作一綜述。

[關鍵詞] 癲癇；抑郁癥；焦慮癥；5-羥色胺1A受體

[中圖分類號] R742.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）25-0158-03

The research progress of 5-HT1A receptor and epilepsy combined with depression and anxiety

FAN Yanhuai SUN Meizhen

Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001，China

[Abstract] 5-HT1A receptor is a subtype of 5-hydroxytryptamine receptor family，and is widely distributed in the whole brain. There is already evidence that the neurotransmitter 5-hydroxytryptamine is associated with epilepsy and depression and anxiety， the 5-HT1A receptor is also an important target for drug treatment for epilepsy， depression and anxiety. This paper reviews the research progress of the relationship between 5-HT1A receptor and epileptic depression and anxiety.

[Key words] Epilepsy； Depression； Anxiety； 5-HT1A receptor

癲癇是以大腦神經元異常放電導致反復癇性發作為特征的一種慢性發作性短暫腦功能失調綜合征。流行病學資料統計，我國癲癇的總體患病率為千分之七，約有900多萬癲癇患者，而且每年以40萬速度增加，它是神經系統常見疾病之一，患病率是僅次于腦卒中。癲癇的發病率與年齡密切相關，一般認為一歲以內患病率最高，之后逐漸降低，種族患病率無明顯差異。大量研究表明抑郁和焦慮是癲癇患者最常見的精神共病[1，2]。隨著現代醫學的逐漸進步，對待癲癇的治療不單單是控制其發作，而是使患者的健康狀況全面提高。因此，掌握癲癇合并抑郁或焦慮患者的危險因素，對于治療癲癇患者合并抑郁或焦慮具有極其重要的意義。研究發現，癲癇的發作與神經遞質有密切關系[3]，大量證據表明，神經遞質5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）與癲癇和抑郁、焦慮有關，5-HT1A受體也是用于治療癲癇、抑郁癥與焦慮癥的重要靶點[4]。本文著重介紹5-羥色胺1A受體與癲癇合并抑郁、焦慮關系的研究進展。

1 5-羥色胺1A受體

5-HT也叫血清素，其與人類多種中樞神經系統疾病的發生有關，調節自主神經功能和許多生理功能，如感覺和溫度調節、睡眠-清醒周期、心血管和血壓調節、運動和感受傷害，神經內分泌機理等。研究表明，5-HT受體多達10余種，每種受體又分多種亞型，其中5-HT1A受體可能對癲癇、抑郁、焦慮的發病起到了重要的作用。5-HT1A受體屬G蛋白偶聯受體，是由421個氨基酸和1309個堿基對組成，是通過G-蛋白偶聯抑制腺苷酸環化酶活性和通過激活磷脂酶C促進磷酸肌醇的方式啟動細胞反應。其主要分布在中縫背核、額葉皮層、海馬、脊髓前角、海馬CA1區椎體細胞層等部位。5-HT1A受體可分為突觸前膜和突觸后膜受體，位于突觸前膜5-HT1A受體（又稱為5-HT1A自身受體）控制著5-HT釋放。總之，越來越多的研究顯示5-HT1A受體在調節中樞神經系統5-HT能神經元的活性中起到非常重要的作用，是5-HT神經遞質傳遞的重要調節因素。

2 5-HT1A受體與癲癇的關系

癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病。長期研究表明，其發病機制主要是神經膠質細胞、突觸傳遞、離子通道、皮質發育異常和免疫因素等方面[5]，癲癇的發作與神經遞質有聯系[6]，其中以神經遞質的促離子受體已引起人們的極大關注[7]。5-HT1A受體是存在于回腸的副交感神經末梢、海馬回、中縫核、杏仁核等部位的重要神經遞質，參與人類的運動、感覺等許多生理過程，最近的研究表明，在大腦邊緣系統病灶產生的癇性放電經過的興奮性突觸連接，將癇性沖動傳導到海馬CA1區、腦干、黑質等部位，使癇性活動增強，從而引起產生癲癇。Bagdy等[8]的研究顯示分布于中樞神經系統的5-HTlA受體變化影響到了癲癇的發作。有相關文獻記載在癲癇大鼠模型海馬、血液中與對照組相比明顯減少，5-羥色胺神經遞質的減少也會增加大鼠的癲癇易感性[9]。陶琳等[10]研究發現5- HT1A受體激動劑8-OH-DPAT不但可抑制大鼠的癇性放電，減少癲癇的發作頻率，而且減少神經膠質細胞增生，具有神經保護作用。另有報道稱5-HT1A受體缺失的大鼠的癇性活動增多并是其癇性活動閾值減少[11]。Merlet等[12]指出，在顳葉癲癇中，5-HT1A受體結合力降低程度與癲癇發作頻率，持續時間等密切相關，可能由致癇灶神經元缺失導致。在Hasler等[13]和Giovacchini等[14]的研究中發現，在顳葉癲癇，特別是抑郁型顳葉癲癇的發作與5-HTlA受體的缺失有重要的關系。綜上所述，可以推測5-HT1A受體對癲癇的發作具有重要作用。

3 5-HT1A受體與抑郁、焦慮的關系

抑郁癥又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，嚴重者可有自殺企圖或行為。焦慮癥是以發作性或持續性情緒焦慮和緊張為主要臨床相的神經癥。研究發現，5-HT受體在抑郁、焦慮發病機制及抗抑郁、焦慮治療中發揮重要作用，有多個亞型[15，16]，其中5-HT1A受體與抑郁、焦慮的發生有密切關系，5-HT1A受體激動劑作用于突觸前膜5-HT1A受體和突觸后膜5-HT1A受體，從而使中縫核5-HT能神經元在海馬區釋放的神經遞質減少，以達到抗抑郁作用。LeschK P等[17]認為，突觸前膜5-HT1A受體與抑郁癥發生有關，激活并抑制5-HT的釋放，從而增加細胞之間的5-HT數量，達到抗抑郁癥的療效。也有假說認為引發抑郁癥的另一原因是突觸后膜5-HT1A受體低敏。潘玉芹等[16]研究表明運用標記物FCWAY示PET評估31例顳葉癲癇患者使用抗癲癇藥物后對5-HT1A受體的作用，顯示其癲癇伴有抑郁、焦慮的患者比單純癲癇患者的5-HT1A受體放射活性有明顯減少。與Lopez等[18]的研究結果一致，同時Lopez發現因抑郁癥而自殺的患者，在其大腦的顳葉海馬區最豐富的5-HT1A受體mRNA比正常對照組明顯減少。在慢性應激抑郁動物模型中給予激動劑后，5-HT1A受體mRNA的表達水平顯著升高。最近研究發現焦慮障礙的發生與某些特定部位的5-HT1A受體有關。其中，Vicerite MA等[19]證明了在中縫背核5-HT神經元通過調節5-HT1A自身受體與焦慮行為產生聯系。枸櫞酸坦度螺酮（tandospirone citrate）是一種新型抗抑郁/焦慮藥物，具有獨特的化學結構和神經藥理作用，可以全面改善癲癇抑郁、焦慮患者的情緒障礙，提高健康狀況。總之，大量實驗表明5-HT1A受體的變化與抗抑郁、焦慮的療效存在一定的聯系。

4 5-HT1A受體與癲癇合并抑郁、焦慮的關系

癲癇是一種常見的疾病，癲癇患者最易伴發的精神障礙是抑郁、焦慮，嚴重影響患者的身體健康、生活質量。全世界大概有5千萬癲癇患者，癲癇患者合并抑郁、焦慮的高達55%[20]。尤其是長期發作不能控制的患者，焦慮抑郁情緒更明顯，這三者可能存在共同的神經生物學發病機制。研究認為額葉和顳葉結構異常以及腦中神經遞質（γ氨基丁酸、5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺）分泌減少共同參與了癲癇和焦慮抑郁的發生。近年來大量實驗研究發現5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）[21，22]等因素與癲癇、抑郁、焦慮有密切關系。大腦中導致癲癇發作的大多區域參與了其表達，其中以杏仁核最為關鍵，焦慮與抑郁可能是在杏仁核的條件反射式上的情感關聯，可能是杏仁核中的抑制調控失效引起過度反應。動物實驗研究結果顯示，γ-氨基丁酸、5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺參與了癲癇灶的點燃，并使其發作加重。γ-氨基丁酸與谷氨酸神經遞質的興奮作用相平衡，是中樞神經系統中主要的抑郁性神經遞質，在癲癇發作中，由于谷氨酸過度興奮被認為在病理性焦慮中起重要的作用。另外，臨床藥理學研究發現，γ-氨基丁酸能的抗癲癇藥物同時具有抗焦慮抑郁的作用。國外學者Gariboldi等[23]發現：在大鼠海馬內系統性給予一種特異的5-HT1A受體激動劑，產生由紅藻氨酸在海馬誘發的癲癇發作減少。與Gyorgy等[24]的研究結果一致，同時Gyorgy[24]等實驗顯示，高劑量的選擇性5-HT1A受體激動劑可減少戊四氮誘發小鼠癇性發作，潛伏期延長。Giovacchini等[14]發現癲癇灶同側海馬5-HT1A受體結合能力下降可能是顳葉癲癇的患者抑郁癥狀發作的原因之一，國內有學者王穎等[25]通過門診和住院的131例癲癇合并焦慮、抑郁的患者給予5- HT1A受體激動劑枸櫞酸坦度螺酮治療2、4、8周后進行漢密爾頓抑郁量表（HAMD）及漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分后顯示：5-HT1A受體激動劑枸櫞酸坦度螺酮可全面改善癲癇合并焦慮抑郁障礙的所有癥狀，減少癲癇的發作，提高療效。上述研究結果均支持癲癇和焦慮抑郁可能存在著共同的發病機制，且兩者之間可能相互促進，相互影響。

5 討論

癲癇患者合并抑郁焦慮障礙的發病率高，抑郁焦慮障礙患者癲癇的發病率亦高，它們之間相互影響，相互促進，可能存在相同的病因及發病機制。目前臨床對于癲癇患者（特別是難治性癲癇）合并抑郁、焦慮障礙的診斷及治療并未引起足夠的重視，可能是對癲癇和抑郁、焦慮共病認識不足，也可能是擔心抗抑郁、焦慮藥物會加重癲癇發生。目前研究證實[26，27]：5-HT作為中樞及外周神經系統的重要神經遞質，其與癲癇合并抑郁、焦慮的發病有密切聯系，一部分作用機制已經得到廣泛研究，特別是5-HT1A受體可在短時間內快速糾正患者的負性情緒，同時有減輕癲癇發作的作用，對癲癇合并抑郁、焦慮患者的病情及預后大有裨益。相信隨著人們對5-HT1A受體與癲癇合并抑郁、焦慮關系的進一步研究。本文從5- HT1A受體在癲癇合并抑郁、焦慮共病的作用機制闡述，從而為癲癇合并抑郁、焦慮的預防和治療提供新的靶點。

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（收稿日期：2015-06-16）