急診重癥監護室376例肺部真菌感染患者的臨床分析

王立敏，梁顯泉，龔修云，劉玥，杜峰，蔣文勇，韋衛琴，虞曉紅，張桂英

急診重癥監護室376例肺部真菌感染患者的臨床分析

王立敏，梁顯泉，龔修云，劉玥，杜峰，蔣文勇，韋衛琴，虞曉紅，張桂英

目的分析急診重癥監護室(EICU)376例肺部真菌感染患者的危險(宿主)因素、臨床特征、病原學分布及防治措施。方法2008年3月—2014年1月貴陽醫學院附屬醫院EICU共收治患者2 165例，其中肺部真菌感染376例，回顧性分析376例患者的臨床資料，包括:危險(宿主)因素(包括基礎疾病及合并癥、常見易患因素)、臨床特征、病原學分布、治療及轉歸情況。結果2 165例患者中肺部真菌感染376例，院內獲得性肺部真菌感染364例，占同期住院患者的16．81%;96．81%(364/376)的患者至少有一種基礎疾病，其中60．63%有原發性肺部基礎疾病，42．55%合并多器官功能障礙綜合征。肺部真菌感染患者的易患因素主要有使用廣譜抗生素(＞1周)、高糖血癥(葡萄糖＞7．0 mmol/L)、侵入性診療操作、低蛋白血癥及呼吸機輔助呼吸(＞48 h)等?；颊吲R床表現無特異性。376例肺部真菌感染患者共培養鑒定475株真菌，其中白色假絲酵母菌225株(占47．37%)、非白色假絲酵母菌250株(占52．63%);35．11%(132/376)的患者為混合感染。治療有效率為71．63%，相關病死率為28．37%。結論EICU患者肺部真菌感染發生率較高，且該病是多種基礎疾病及危險因素共同作用的結果，病原菌多為條件致病菌，非白色假絲酵母菌感染呈上升趨勢，部分患者為混合感染;臨床表現無特異性，且早診斷困難、預后差。

肺疾病，真菌性;重癥監護病房;急診室，醫院

近年來，隨著人口老年化、醫療技術及社會經濟的發展，急診及危重癥醫學也得到迅速發展，急診重癥監護室(EICU)患者逐年增多。EICU患者不僅存在嚴重的基礎疾病，同時因急性起病、病情復雜及診治需要而開展較多侵入性操作、使用廣譜抗生素、免疫抑制劑及糖皮質激素等，從而引起患者肺部真菌感染率逐年升高。肺部真菌感染的漏診率及病死率較高，其中假絲酵母菌感染病死率為30%～40%、曲霉菌感染病死率為50%～100%［1］，肺部真菌感染發生率居各系統侵襲性真菌感染的首位，占醫院肺部感染的10%～15%［2］。本研究對貴陽醫學院附屬醫院EICU收治的376例肺部真菌感染患者的臨床資料進行了回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料2008年3月—2014年1月貴陽醫學院附屬醫院EICU共收治患者2 165例，其中肺部真菌感染376例，均根據臨床、影像學表現及結合深部合格痰涂片、培養及動態監測血漿(1→3)－β－D－葡聚糖(G試驗)等綜合檢查確診，符合“侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)”［3］中的相關診斷標準。其中男275例，女101例;年齡17～96歲，平均62．9歲，60歲以上者258例(占68．62%);住院時間2～138 d，平均25．6 d。

1．2 方法回顧性分析376例患者的臨床資料，包括:危險(宿主)因素(包括基礎疾病及合并癥、常見易患因素)、臨床特征、病原學分布、治療及轉歸情況。

1．3 統計學方法計數資料以構成比或百分數表示，并進行統計描述分析。

2 結果

2．1 危險(宿主)因素

2．1．1 基礎疾病及合并癥376例肺部真菌感染患者中12例(占3．19%)為院外獲得性肺炎，364例(占96．81%)為醫院獲得性肺部真菌感染(繼發性真菌感染)，占同期住EICU患者的16．81%。96．81%(364/376)的患者至少有一種基礎疾病，其中60．63%有原發性肺部基礎疾病，42．55%合并多器官功能障礙綜合征，見表1。

2．1．2 常見易患因素肺部真菌感染患者的易患因素主要有使用廣譜抗生素(＞1周)、高糖血癥(葡萄糖＞7．0 mmol/ L)、侵入性診療操作(氣管切開、氣管插管、深靜脈置管及留置胃管、尿管、胸腹腔引流管等)、低蛋白血癥及呼吸機輔助呼吸(＞48 h)等，見表2。

2．2 臨床特征患者臨床表現無特異性，除基礎疾病臨床表現外，多伴有不同程度的發熱、氣喘、呼吸困難、咳嗽、咳痰等非典型肺炎或支氣管炎表現。其中發熱238例(占63．3%)，多為弛張熱;痰多為灰白色或透明無色黏痰，成拉絲狀、黏性強且不易咳出;少數為膠凍樣痰、膿痰或血性痰，部分患者口腔可見黏膜白斑。肺部檢查多聞及不同程度干濕啰音，部分雙下肺叩診呈濁音或實音。血常規:376例(100．00%)患者中性粒細胞百分數＞0．75，182例(48．39%)患者血白細胞計數(WBC)＞10．0×109/L、177例(47．11%)患者血WBC為4．0～10．0×109/L、17例(4．50%)患者血WBC＜4．0×109/L;血氣分析:呼吸衰竭275例，低氧血癥102例。胸片:多為支氣管炎性改變或范圍不等的滲出性改變，如斑點、斑片、云霧狀等;其中合并胸腔積液153例、肺不張138例;少數表現為肺間質性改變、雙肺彌漫性結節。333例患者行胸部CT檢查，16例有典型曲霉球、日暈證或空氣新月征表現，其余均為普通肺炎影像表現。

表1 肺部真菌感染患者基礎疾病及合并癥(n=376)Table 1 Underlying diseases and complications of patients with pulmonary fungal infections

2．3 病原學分布376例肺部真菌感染患者共培養鑒定475株11種真菌，其中白色假絲酵母菌225株(占47．37%)、非白色假絲酵母菌250株(占52．63%)，見表3。其中35．11% (132/376)的患者為混合感染，典型表現見圖1、2。

2．4 治療及轉歸27例患者因死亡后診斷為肺部真菌感染或個人原因放棄抗真菌治療，其余349例患者在綜合治療基礎病、避免及減少易患因素的同時，按文獻［3］的抗真菌策略給予抗真菌及免疫支持治療。根據藥敏試驗結果選擇抗真菌藥，在培養及藥敏試驗結果未出之前或未進行藥敏試驗者給予經驗性抗真菌治療，其中應用氟康唑296例次(84．81%)、伊曲康唑140例次(40．11%)、兩性霉素B脂質體68例次(19．48%)、伏立康唑56例次(16．05%)、卡泊芬凈37例次(10．60%)、5－氟胞嘧啶8例次(2．29%)。臨床療效:治愈90例，好轉160例，相關死亡99例，治療有效率為71．63%、相關病死率為28．37%。

表2 肺部真菌感染患者的常見易患因素(n=376)Table 2 Common risk factors of patients with pulmonary fungal infections

表3 475株真菌病原菌分布Table 3 Distribution of 475 fungal pathogen

圖1 熱帶假絲酵母菌合并革蘭陰性桿菌Figure 1 Candida tropicalis merger Gram－negative bacilli

圖2 熱帶假絲酵母菌合并曲霉菌Figure 2 Candida tropicalis merger aspergillus

3 討論

3．1 EICU患者肺部真菌感染發生率EICU為各種急危重癥患者的集中地，EICU患者除本身病情危重、基礎疾病及合并癥復雜外，還存在使用多種廣譜抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑、抑酸劑及長期禁食全胃腸外營養、各種侵入性診療操作、交叉感染等醫源性因素，導致EICU患者肺部真菌感染的發生率及病死率高于普通病房。本研究結果顯示，院內肺部真菌感染發生率為16．81%，較文獻報道稍高［2］，且呈逐年升高趨勢，分析原因可能與病情危重、免疫功能缺陷及腫瘤患者生存時間延長、醫務工作者重視及診斷方法發展等綜合因素有關。

3．2 危險(宿主)因素

3．2．1 EICU患者肺部真菌感染與基礎疾病肺部真菌感染可分為原發性感染和繼發性感染，臨床上以后者多見，常發生于免疫功能低下、有嚴重基礎疾病患者，本研究中96．81%的患者為院內繼發性肺部真菌感染。96．81%的患者至少有一種基礎疾病，較錢小順等［4］報道的95%有基礎疾病、余文聘等［5］報道的96．1%有基礎疾病稍高。肺部真菌感染最常見的基礎疾病是原發性肺部基礎疾病，多數肺部真菌感染是在原有肺部疾病基礎上反復使用多種廣譜抗生素或免疫抑制劑等導致呼吸道菌群失調，定植真菌移位而繼發肺部真菌感染;其次是多器官功能障礙綜合征、心血管系統疾病、腦血管疾病并/或意識障礙、腫瘤及惡性血液系統疾病、糖尿病、嚴重創傷及大手術后、重癥胰腺炎、HIV感染、妊娠并發癥及需長期使用激素治療的疾病〔如:系統性紅斑狼瘡(SLE)、吉蘭－巴雷綜合征、重癥肌無力及多發性硬化等〕。

3．2．2 EICU患者肺部真菌感染與常見的易患因素肺部真菌感染的危險因素多種多樣，以高齡、廣譜抗生素及糖皮質激素的應用、高糖血癥、侵入性診療操作的廣泛開展、長期禁食及腸外靜脈營養治療、長期入住ICU、長期低蛋白血癥、貧血等多見［6］。本研究結果顯示，100．00%的患者使用廣譜抗生素(＞1周)，長期使用廣譜抗生素使機體微生態失衡、導致菌群失調及大量真菌繁殖。89．09%的患者為高糖血癥，葡萄糖為真菌主要營養物之一，長期高糖血癥為真菌提供了天然的培養基;此外長期糖代謝異?？杉又匚⒀懿∽?，造成組織損傷，細胞外液高糖有利于真菌繁殖;且高糖血癥使血管滲透壓增高，中性粒細胞和T細胞功能減弱，白介素2(IL－2)生成減少且活性降低，進而促使真菌生長，易誘發感染［7－8］。78．19%的患者有侵入性診療操作，侵入性診療操作首先破壞人體正常組織及解剖結構，如中心靜脈導管、胸腔閉式引流等體腔導管可破壞人體天然屏障，開放真菌入侵機體的門戶;胸腔或心肺部位操作可為真菌創造直接與肺部接觸的機會。74．20%的患者應用呼吸機輔助呼吸(＞48 h)，呼吸機輔助呼吸可引起肺生物化學性損傷，導致肺泡萎陷、不張、分泌物增多，進而誘發肺部真菌感染，機械通氣時間越長感染越嚴重;氣管插管和氣管切開除削弱咽喉部自然防御屏障功能外，還可將口咽部真菌直接帶入肺部引起感染，同時人工氣道的建立使氣道直接向外界開放，真菌可直接進入下呼吸道，反復吸痰、呼吸機霧化裝置、管道及接頭污染等均可導致肺部真菌交叉感染。不同程度的低蛋白血癥及貧血各占75．53%及46．01%，當患者存在低蛋白血癥、貧血等時，機體非特異免疫應答能力減弱，造成機體免疫功能受損，易發生真菌感染。68．62%的患者年齡＞60歲，高齡是肺部真菌感染的一個獨立危險因素，隨著年齡增長機體各器官及組織功能逐漸衰退、免疫功能低下、咳嗽反射降低，加之長期臥床易發生各種感染。64．62%的患者使用抑酸劑、63．03%的患者使用全胃腸外營養(＞7 d)，抑酸劑的應用及全胃腸外營養與真菌敗血癥有關，腸外靜脈營養液富含葡糖糖及其他營養成分，且為高滲溶液、pH值偏酸性，適宜真菌生長;此外長期禁食可導致腸黏膜萎縮，腸道菌群失調，寄生于腸道的真菌可乘機移位入血液循環或嘔吐誤吸入肺導致肺部真菌感染?？傊?，EICU患者肺部真菌感染多數是上述危險(宿主)因素共同作用的結果，少數可為長期使用廣譜抗生素、開展侵入性診療操作、低蛋白血癥、高糖血癥等獨立危險因素所致。

3．3 EICU患者肺部真菌感染的臨床特征肺部真菌感染的臨床癥狀及體征缺乏特異性，影像學改變呈多變性，即使高分辨率胸部CT診斷亦有局限性，易被其他病原體感染所致的肺炎及基礎疾病所掩蓋，導致肺部真菌感染診斷困難、漏診率高［9－10］。EICU患者肺部真菌感染多為非典型肺炎或支氣管炎表現，部分為肺結核、肺膿腫或腫瘤樣表現，少數為肺栓塞、肺梗死、彌漫性間質樣病變或結節樣表現。本研究中肺部真菌感染臨床表現無特異性(7例典型的曲霉菌感染除外)。

3．4 EICU患者肺部真菌感染的病原菌分布近年流行病學資料證實，肺部真菌感染病原菌的致病譜發生了顯著變化:非白色假絲酵母菌及曲霉菌感染率飛速升高，耐藥菌株逐年增多［9］。在酵母菌屬感染中白色假絲酵母菌感染正在減少，而非白色假絲酵母菌感染有增加趨勢。本研究結果顯示，肺部真菌感染患者共培養鑒定475株真菌，其中白色假絲酵母菌225株(占47．37%)，非白色假絲酵母菌包括光滑假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、其他假絲酵母菌、新生隱球菌、鏈狀假絲酵母菌、朗可比假絲酵母菌、霉菌共計250株(占52．63%)，與張珺輝等［11］研究結果相近。同時發現35．11%的患者為混合感染，分析原因主要與EICU患者免疫功能低下易發生各種感染有關，同時不排除開展侵入性診療操作、濫用廣譜抗生素、交叉感染等醫源性因素。

3．5 治療及預防措施本組患者療效及轉歸尚可，治療有效率為71．63%、相關病死率為28．37%，療效較其他文獻報道有所提高，相關病死率有所降低［12－13］，考慮與醫務人員的重視、積極尋找病原菌依據(深部痰檢聯合G試驗為臨床提供早診斷依據及藥敏試驗結果［14－15］)及早期合理使用抗真菌藥物等有關。筆者在治療中發現:耐氟康唑菌株逐年增多，氟康唑對克柔假絲酵母菌、少見的酵母菌、曲霉菌及青霉菌等多數真菌無效，換用其他抗真菌藥物或聯合用藥時有效。因此，使用氟康唑無明顯效果時應警惕耐藥菌株、新菌株感染和/或合并混合性真菌感染的可能，應繼續尋找病原學依據及調整用藥，對嚴重感染患者必要時需聯合使用抗真菌藥物治療。EICU患者病情危重、基礎疾病多，在積極治療原發病及基礎疾病的基礎上，首先應建立防治肺部真菌感染的意識、提高機體免疫力、去除高危因素;其次密切觀察患者臨床及體征變化;再者進行動態病原學檢查，爭取早診斷、早治療;抗真菌治療要堅持早期、足量、足療程原則，嚴重者可聯合治療以防治耐藥及復發［16－17］。不同時期采取不同的治療方案:對于確診患者進行目標治療，根據感染種類選擇敏感藥物;對于臨床診斷患者及早靜脈用藥抗真菌治療，繼續動態監測病原學以尋找敏感抗菌藥;對于擬診患者抗真菌治療需緊密結合臨床，權衡利弊，對持續發熱的重癥感染患者，當有新的感染癥狀出現或在適當的抗生素治療下感染癥狀仍加重時可進行早期經驗性抗真菌治療及動態監測［3］。對于僅有高危(宿主)因素者，勿盲目使用預防性抗真菌治療，以免增加耐藥菌株產生、藥物不良反應及醫療費用，以去除高危因素及動態監測病原菌為主。

EICU患者肺部真菌感染的醫源性易患因素較普通病房多，其預防措施如下:(1)合理使用抗生素，盡量避免使用高效、廣譜抗生素，嚴格掌握抗生素應用指征，如有細菌感染應根據藥敏試驗結果選用敏感抗生素，避免長期、大量使用多種抗生素，防止菌群失調;(2)醫務人員應勤洗手、注意診療器械消毒、嚴格執行無菌操作規程，避免交叉感染，防止醫源性感染;(3)盡量減少不必要的侵入性診療操作，注意留置導管的種類、數量和留置時間;(4)盡早應用胃腸內營養，減少腸外靜脈營養時間以促進胃腸功能恢復，補充腸道正常菌群如乳酸桿菌、雙歧桿菌等，加強微生態免疫營養支持;(5)適當應用免疫增強劑，適當使用免疫球蛋白、清蛋白、胸腺五肽等以提高機體免疫力;(6)加強口腔及氣道護理，防止正常菌群移位。

總之，肺部真菌感染具有“三高、一難、一快、一差(發病率高、漏診率高、病死率高、診斷困難、病情進展快、療效差)”的特點，目前肺部真菌感染的治療尚無統一的治療及預防原則。筆者認為樹立防治肺部真菌感染意識，去除高危因素，聯合使用合格痰檢、G試驗等多種診斷方法可實現早診斷、早期合理綜合治療，從而改善患者預后、降低病死率、減少醫療費用。

［1］鐘南山，葉楓．深部真菌感染:新的挑戰與展望［J］．中華結核和呼吸雜志，2006，29(5):289－290．

［2］趙蓓蕾，施毅，桑紅，等．現代肺部真菌病學［M］．北京:人民軍醫出版社，2004:10．

［3］中華內科雜志委員會．侵襲性肺部真菌感染的診斷標準及治療原則(草案)［J］．中華內科雜志，2006，45(8):697－700．

［4］錢小順，朱元鈺，許文兵，等．127例肺部真菌感染的臨床分析［J］．中華結核和呼吸雜志，2000，23(7):417－419．

［5］余文聘，洪文郁，侯少之，等．肺部真菌感染102例臨床分析［J］．中國綜合臨床，2006，22(4):312－314．

［6］宋莉紅．慢性阻塞性肺疾病急性加重繼發肺部真菌感染的相關危險因素分析［J］．臨床和實用醫學雜志，2010，9(23):1795－1796．

［7］喻曉東．112例尿毒癥患者院內感染因素分析［J］．吉林醫學，2009，7(30):1387－1388．

［8］Ruhnke M，B?hme A，Buchheidt D，et al．Diagnosis of invasive fungal infections in hematology and oncology－guidelines of the Infectious Diseases Working Party(AGIHO)of the German Society of Hematology and Oncology(DGHO)．［J］．Ann Hematol，2003，82(Suppl 2):S141－S148．

［9］陳剛，顏春松．肺部真菌感染的診治進展［J］．國際呼吸雜志，2007，27(10):790－793．

［10］劉輝國，張珍祥．纖維支氣管鏡在呼吸系統疾病中的診斷和治療進展［J］．實用診斷與治療雜志，2007，21(8):561－563．

［11］張珺輝．肺真菌感染的診斷與治療［J］．中國全科醫學，2005，8(24):2010．

［12］陶家駒．侵襲性肺真菌感染診治的現狀及前景［J］．中國全科醫學，2007，10(7):524－526．

［13］Fridkin SK．The changing faceof fungal infections in health care settings［J］．Clin Infect Dis，2005，41(10):1455－1466．

［14］郟容增，張國?。浝w維支氣管鏡防污染毛刷采樣診斷惡性腫瘤繼發肺部真菌感染26例分析［J］．中國科技信息，2005 (12):148．

［15］張建芳徐修禮．深部真菌感染血漿(1→3)－β－D－葡聚糖檢測的臨床意義［J］．中華醫院感染學雜志，2005，15(3) 354－355．

［16］高志凌，俞興群，劉寶．重癥監護病房老年患者導管相關性真菌感染高危因素研究［J］．中國全科醫學，2012，15 (3):978．

［17］吳健遠．呼吸科重癥監護病房患者肺部真菌感染研究進展［J］．實用心腦肺血管病雜志，2013，21(12):47．

ObjectiveTo explore the related factors(host)，clinical feature，etiology，prevention and control measures of 376 patients with pulmonary fungal infection in emergency intensive care unit(EICU)．MethodsA total of 376 patients with pulmonary fungal infection were selected out of 2 165 patients admitted to Department of EICU，the Affiliated Hospital of Guiyang Medical College from March 2008 to January 2014，clinical data including related factors(host)(including underlyingdiseases，complications，commonriskfactors)，clinicalfeature，etiology，treatmentandprognosiswas retrospectively analyzed．ResultsIn the 376 cases，364 cases were hospital－acquired，accounted for 16．81%of all of the 2 165 cases．In the 376 cases，364 cases(96．81%)existed at least 1 kind of underlying diseases，mainly were primary lung diseases(60．63%)，and the incidence of multiple organ dysfunction syndrome(MODS)was 42．55%．The risk factors including using wide－spectrum antibiotics(over 1 week)，hyperglycemia(blood glucose＞7．0 mmol/L)，invasive diagnosis and treatment，hypoproteinemia and breathing machine ventilation(over 48 hours)．The clinical feature was not specific．A total of 475 strains of fungus was separated out，including 225 strains(47．37%)of Monilia Albicans，250 strains(52．63%)ofnon Monilia Albicans，and 132 cases(35．11%)were mixed infection．The effective rate was 71．63%，and the mortality rate was 28．37%．ConclusionPatients in EICU have higher incidence of pulmonary fungus infection，it is related to kinds of underlying diseases and multiple risk factors;the main etiology is opportunistic pathogen，but the proportion of non Monilia albicans is increasing，part of patients are mixed infection;the clinical feature is not specific，so it is hard to be diagnosed and treated，the prognosis is poor．

Lung diseases，fungal;Intensive care units;Emergency service，hospital

R 519．1

A

10．3969/j．issn．1008－5971．2015．01．015

2014－08－24;

2014－12－26)

(本文編輯:謝武英)

貴陽市高層次創新型青年衛生人才培養計劃項目(【2013】筑衛科技合同字第創37號)

550002貴州省貴陽市第一人民醫院(王立敏，杜峰，蔣文勇，張桂英);貴陽市金陽醫院(梁顯泉);貴陽醫學院附屬醫院(龔修云，劉玥，韋衛琴，虞曉紅)

梁顯泉，550000貴州省貴陽市金陽醫院;E－mail:liangxianquan9699@126．com

王立敏，梁顯泉，龔修云，等．急診重癥監護室376例肺部真菌感染患者的臨床分析［J］．實用心腦肺血管病雜志，2015，23(1):49－53．［www．syxnf．net］

Wang LM，Liang XQ，Gong XY．Analysis of 376 patients with pulmonary fungal infection in emergency intensive care unit［J］．Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(1):49－53．

Analysis of 376 Patients with Pulmonary Fungal Infection in Emergency Intensive Care UnitWANG Li－min，LIANG Xian－quan，GONG Xiu－yun，et al．The First People's Hospital of Guiyang，Guiyang 550002，China