調節性B細胞在癌癥中的研究進展

張　天(綜述)，孫素紅(審校)

(1.遵義醫學院附屬醫院甲乳外科，貴州 遵義 563000； 2.貴州省免疫學研究生教育創新基地，貴州 遵義 563000)

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調節性B細胞在癌癥中的研究進展

張天1，2△(綜述)，孫素紅1※(審校)

(1.遵義醫學院附屬醫院甲乳外科，貴州 遵義 563000； 2.貴州省免疫學研究生教育創新基地，貴州 遵義 563000)

摘要：B淋巴細胞是人體特異性免疫的重要組成部分，其主要功能是抗原呈遞以及分泌抗體。新近研究發現，調節性B細胞(Bregs)通過分泌白細胞介素10和轉化生長因子β1等細胞因子作用于免疫系統，在炎癥、自身免疫性疾病以及癌癥進展、轉歸和預后中發揮作用。了解Bregs在癌癥中的作用機制對臨床治療癌癥具有重要意義。該文就Bregs與癌癥的關系及其研究進展予以綜述。

關鍵詞：癌癥；調節性B細胞；腫瘤免疫

癌癥是當前嚴重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一。與調節性T細胞(regulatory T cells,Tregs)相似，人體中也存在著調節性B細胞(regulatory B cells，Bregs)，通過分泌多種細胞因子,如白細胞介素10(interleukin 10,IL-10)和轉化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)等對免疫系統產生影響，在炎癥、自身免疫性疾病以及癌癥中發揮作用。目前國內外對癌癥中Bregs的作用機制研究取得較大進展，引入以Bregs為靶點的治療聯合化療或激素療法可能為癌癥的治療提供新的線索和方法。現就Bregs在癌癥中的研究進展予以綜述。

1Bregs簡述

正常機體免疫系統受到多種因子的調控作用,以防止免疫耐受或應答過強從而對機體造成損傷。B淋巴細胞因能夠識別抗原并產生相應的抗體，在機體免疫調節中發揮重要作用。已有研究證實人體中存在Tregs，如 CD4+CD25+Tregs、Tr1細胞、Th3細胞，通過產生IL-10、TGF-β1等參與機體免疫應答調節機制。同時人們猜測機體也可能存在類似于Tregs的B細胞，Bregs因此而受到研究者們的廣泛關注。

1996年，Wolf等[1]在研究誘導實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型時發現，與具有自愈傾向的野生型(WT)實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠相比，在B細胞缺陷小鼠(μMT)體內誘導實驗性自身免疫性腦脊髓炎可使疾病惡化，研究結果表明小鼠體內可能存在對炎癥具有調節性作用的B細胞亞群。緊接著，Mizoguchi等[2]在結腸炎小鼠模型實驗中首次證明Bregs的存在。近年來,越來越多的研究發現并證實B細胞存在具有調節功能的亞群，這部分B細胞被命名為Bregs，主要功能是產生IL-10或TGF-β1等細胞因子，分別稱為產IL-10的Br1細胞或 TGF-β1的Br3細胞[3-5]，與免疫細胞相互作用，可抑制炎性反應、參與自身免疫性疾病以及在癌癥進展、轉歸、預后中發揮重要調控作用[6-7]。目前，Bregs的來源仍未闡明，在癌癥中的免疫調節作用機制十分復雜且研究結果尚不充分，因此了解Bregs在癌癥中的作用機制對臨床治療癌癥以及預后評估具有重要意義，值得深入研究。

2Bregs與癌癥

2.1Bregs在癌癥中的表達情況及影響新近研究證實Bregs具有負性免疫調節作用，其中能夠產生抗炎細胞因子IL-10的Bregs為Br1，Br1可與體內T細胞相互作用調節免疫反應，參與過敏和自身免疫性疾病、癌癥、感染和移植排斥反應。重要的是，Br1細胞在抗腫瘤免疫反應中起關鍵調節作用,并且能夠對單克隆抗體的治療效果產生影響[8]。有學者對宮頸癌患者Br1的數量及血漿IL-10的關系進行研究發現,Br1和IL-10明顯升高，提示 Br1細胞與宮頸癌的發生、發展可能存在著一定的關系，結果表明宮頸癌患者外周血中Br1亞群所占比例增多，且與癌癥分化程度呈反比，Br1數量并隨癌細胞浸潤程度的增強而增加[9]。隨后研究發現在食管癌中也存在相同的情況，結果顯示食管癌臨床分期越晚，其免疫功能越低，Br1表達量增加就越多[10]。

同時，Inoue等[11]發現在小鼠體內去除B細胞后，小鼠抗腫瘤免疫反應有所增強，猜測與B細胞分泌的IL-10大量減少有關。并且在誘導腫瘤的小鼠模型中，消除Bregs可同樣增強抗腫瘤免疫反應能力，研究結果證實消除B細胞不但能增加抗腫瘤免疫，而且Br1細胞產生的IL-10在腫瘤發生、發展中發揮重要作用[12]。以上實驗結果為深入了解Br1細胞參與腫瘤的異常免疫反應和相應疾病的治療提供了一定的理論研究基礎。

2.2Bregs在癌癥中可能的作用機制目前已知癌癥中Tregs數量增加以及向癌區募集可促進癌細胞的免疫逃逸效應，上調Tregs的相關因素十分復雜且尚未被闡明。Olkhanud等[13]通過對乳腺癌4T1小鼠模型研究發現除腫瘤細胞本身可誘導Tregs外，還可誘導腫瘤相關Bregs(tBreg)，即B2細胞(CD19+CD25highCD69high)，具有信號轉導與轉錄激活因子(Stat3)持續活性以及B7-H1highCD81highCD86highCD62lowIgM(Int)特征，還可通過TGF-β誘導FoxP3+Treg活化進而加速癌細胞肺轉移，表明Bregs是參與癌細胞轉移的關鍵因素之一。

Bregs產生IL-10雖然能對自身免疫性疾病起到抑制作用，但Breg上調通過IL-10/IL-10受體以及程序性凋亡因子等途徑會降低機體抗感染能力、加速疾病進展以及抑制CD4+T細胞功能，促進靜息T細胞向Treg轉化。相關研究表明[14]，IL-35可誘導Bregs并向產生IL-35和IL-10的亞群轉化，重組IL-35誘導Breg過繼入IL-35缺陷葡萄膜炎小鼠模型后，Th17和Th1受到抑制，但是Treg數量則有所擴增。研究發現，IL-35可與B細胞表面由IL-12Rβ2和IL-27Rα構成的IL-35受體相互作用，激活STAT1、STAT3，從而促使B細胞向Bregs發生轉化[15]。Sattler 等[16]則發現，IL-33同樣具有促進Breg、抑制細胞免疫功能和增殖的作用，提示IL-10、IL-33、IL-35等在癌癥中同樣具有促進Breg的作用，進而加速疾病進展。Schioppa 等[17]發現,Breg通過旁路途經形成腫瘤壞死因子α，調控7，12-二甲苯 [α]蒽/對苯二酸-誘導鱗狀上皮癌，抑制抗腫瘤免疫活動。癌癥中，B細胞產生腫瘤特異性抗體減弱了腫瘤免疫防御能力；另一方面B細胞在一定程度上對腫瘤起到促進作用，如CD1dhighCD5+B細胞、B1b(CD5-CD1dhighB220lowCD11b+IgM+)、CD19+CD24highCD38highB細胞[18-20]，這些Bregs通過釋放淋巴毒素等細胞因子、調控激素活性和信號轉導通路STAT3等，干擾機體腫瘤抗原呈遞細胞和T/B細胞的相互作用(圖1)[21]。

TNF-α：腫瘤壞死因子α；ADCC：抗體依賴細胞介導的細胞毒作用；IL-10：白細胞介素10；IL-4：白細胞介素4；TGF-β：轉化生長因子β；IFN-γ：干擾素γ；CXCL-10：干擾素伽瑪誘導的10×103蛋白；APBC： B抗原呈遞細胞圖1　B細胞在致癌作用和腫瘤進展中的影響

2.3以Bregs為靶點的癌癥治療方法既然Bregs是腫瘤免疫過程中重要的參與者，并且具有抑制機體抗腫瘤免疫的功能，那么是否能通過抑制Bregs來治療癌癥也引起了研究者的注意，Wejksza等[22]研究發現5-脂肪氧合酶途徑，如白三烯B4可刺激活化B細胞過氧化物酶體增殖物激活受體α，引起脂肪酸氧化，抑制tBreg，減輕乳腺癌模型小鼠肺轉移情況，推測應用過氧化物酶體增殖物激活受體α靶向藥物可控制tBreg引起的癌細胞逃逸。有資料顯示，表達Bregs的乳腺癌4T1小鼠產生CD20抗體可進一步消耗B細胞，體內應用CXCL13-coupled CpG寡核苷酸上調tBreg低表達的4-1BBL增強B細胞與CD8+T細胞相互作用，增強細胞免疫應答，抑制CD20lowtBreg增殖，從而阻止腫瘤轉移，實驗結果提示誘導tBreg失活可提高癌癥治療效果以及刺激機體免疫系統[23]。隨后的研究發現，低劑量植物多酚白藜蘆醇可作用于免疫細胞，具有滅活STAT3、下調TGF-β表達水平、抑制tBreg等功能，從而防治腫瘤細胞逃逸[24]。

3展望

目前相關研究顯示，Bregs在自身免疫性疾病、感染性疾病和癌癥等中均發揮作用，尤其在癌癥的發生、發展中具有調控免疫系統、加速腫瘤轉移的作用受到越來越多研究者們的關注。深入了解Bregs的來源及可能的作用機制可為癌癥的治療提供新參考、新思路。然而，促進Bregs成熟分化過程的相關因素有哪些？Bregs是否存在更多亞群和功能作用？是否能夠在常規手術、放/化療、激素治療腫瘤的同時，通過藥物靶向抑制腫瘤中促進Bregs的細胞因子或信號轉導途徑，有選擇性地抑制Bregs功能，進而降低癌細胞轉移概率以使患者獲得更好的治療效果？這些都值得研究，相信通過對 Breg 作用機制的不斷深入了解，能夠為臨床治療 Breg相關疾病提供更好的理論數據參考。

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臨床醫學

Research Progress of Regulatory B Cells in CancerZHANGTian1,2,SUNSu-hong1.(1.DepartmentofBreastSurgery,ZunyiMedicalCollegeAffiliatedHospital,Zunyi563000,China; 2.GuizhouProvincialImmunologyInnovationBaseofPostgraduateEducation,Zunyi563000,China)

Abstract：B lymphocytes are an important part of the specific immune in the body,and its main function is to present antigen and secrete antibody.Recent studies have found that,Bregs act on the the immune system through the secretion of IL-10 and TGF-β1cytokines, and play a role in inflammation,autoimmune disease,and cancer progression,outcome and prognosis. Understanding the role of Bregs in cancer mechanism is of great significance to the clinical treatment.Here is to make a review of the research progress in the relationship between the Bregs and cancer.

Key words：Cancer; Regulatory B cells; Tumor immunity

收稿日期:2014-06-06修回日期：2014-09-23編輯：伊姍

基金項目：貴州省遵義市政紅花崗區2010科學技術項目和教育部新世紀人才項目(NCET-10-0095)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.016

中圖分類號：R392

文獻標識碼：A

文章編號:1006-2084(2015)02-0236-03