原發性高尿酸血癥及痛風相關易患基因的研究進展

周兆偉(綜述)，李長貴(審校)

(青島大學附屬醫院代謝病科，山東 青島266003)

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分子生物學

原發性高尿酸血癥及痛風相關易患基因的研究進展

周兆偉△(綜述)，李長貴※(審校)

(青島大學附屬醫院代謝病科，山東 青島266003)

摘要：原發性高尿酸血癥及痛風屬于多基因遺傳病，其發病及臨床特征具有明顯的遺傳特異性：不同地域、不同種族、不同性別的人群遺傳易患性顯著不同，與遺傳易患性密切相關的基因單核苷酸多態性位點也存在著明顯的差異。約90%的原發性高尿酸血癥和痛風與尿酸排泄減少相關，尿酸排泄減少與多基因遺傳有關。現已通過全基因組掃描和候選基因的方法發現多個易患基因與尿酸代謝水平及原發性痛風相關，為痛風疾病的診斷、預測及治療提供依據。

關鍵詞：高尿酸血癥；痛風；易患基因

原發性高尿酸血癥及痛風是由于人體內長期嘌呤代謝紊亂產生尿酸過多或者尿酸排泄減少，血尿酸水平持續增高，其高濃度的尿酸以鈉鹽的形式沉積在關節腔、軟組織、軟骨和腎臟中，從而引起組織炎癥反應的一組代謝性疾病。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，高尿酸血癥和痛風的發病率有上升趨勢。研究發現，血清尿酸水平是高度遺傳的，遺傳度估計約為40%[1]。遺傳因素對血尿酸水平及痛風發病起重要作用。近幾年國內外針對血清尿酸水平及痛風的全基因組關聯研究以及薈萃分析研究較多，確定了多個復雜基因與血清尿酸濃度和或痛風相關，為痛風疾病的病因診斷、預測及治療提供依據。現就近年來發現的主要的原發性高尿酸血癥及痛風相關易患基因予以綜述。

1SLC2A9基因和ABCG2基因

SLC2A9基因編碼葡萄糖轉運體9是位于腎小管上皮細胞的一種電壓性尿酸轉運體，通過交換葡萄糖參與尿酸的轉運及重吸收。該基因定位于染色體4p16.1，含1個非編碼外顯子和13個編碼外顯子，長度214 kb[1]。SLC2A9基因突變可導致尿酸排泄分數降低，從而引起高尿酸血癥及痛風，并且女性患者該基因的突變率是男性患者的2倍[2-3]。通過對爪蟾卵母細胞的基因功能研究發現，該基因編碼的蛋白對尿酸轉運效率及底物特異性比SLC22A12更強,且與血糖、三酰甘油、胰島素等水平的變化不相關[4-5]。多個全基因組關聯研究(genome-wide association study,GWAS)發現，SLC2A9基因rs6855911、rs6449213、rs7442295、ra12510549、rs1014290、rs737267等單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms,SNP)位點與尿酸水平密切相關，且女性更加顯著[2-3,6-7]。最近一項大規模Meta分析證實,rs12498742與高尿酸血癥和痛風均密切相關[8]。最近的一些研究顯示，SLC2A9的常見變異位點 rs16890979、rs3733591與血尿酸水平顯著降低密切相關[9]；功能失調性突變R198C(rs121908322)和R380W(rs121908321)可降低腎近端小管細胞尿酸的重吸收，進而導致2型腎性低尿酸血癥的發生[10-13]。然而，其他研究則顯示，rs16890979、rs3733591與高尿酸血癥密切相關[14-15]。其中，rs16890979在弗明漢和鹿特丹人群(尤其是女性)[2]及克羅地亞的亞得里亞海岸的島嶼人群[16]與高尿酸血癥密切相關，非洲裔美國人則不存在此關聯[2]；在中國漢族人群、所羅門群島及日本人群中，rs3733591都與高尿酸血癥和痛風密切相關[15，17],但是此關聯并未在東方波利尼西亞人、西方波利尼西亞人和歐洲人群中得到驗證[14，16],說明該基因對痛風的影響具有種屬間特異性。

ABCG2基因位于染色體4q22，編碼ABC家族轉運體人乳癌耐藥蛋白，表達于腎臟近端小管刷狀緣，參與尿酸的頂端分泌[18]；也表達于小腸和肝臟上皮細胞頂端膜，提示該蛋白可能參與尿酸的腎外排泄途徑[19-20]。ABCG2基因的功能障礙是痛風和高尿酸血癥的一個主要原因[18,21-23]。其SNP位點rs2231142(Q141K)在西方白人、黑人以及日本人、中國人中都得到了驗證[24-29]。日本一項研究表明，ABCG2基因的功能障礙對高尿酸血癥進展的影響比其他熟悉的風險因素更大[25]。最近一項關于中國漢族男性痛風人群的研究證實，ABCG2的126X和Q141K SNP與痛風的發病風險有關，而12M SNP的最小等位基因A對中國漢族男性人群有保護作用[26]。

來自歐洲的一項大規模Meta分析確定了18個新的基因位點與尿酸水平相關(不包括曾經報道過的10個位點)，它們僅能解釋7.7%的尿酸水平變異，其中3.4%由SLC2A9和ABCG2解釋[8]。最近，來自中國的一項GWAS證實了兩個先前報道過的尿酸水平相關位點SLC2A9(rs11722228，結合P=8.98×10-31)和ABCG2(rs2231142，結合P=3.34×10-42)；這兩個獨立的單核苷酸多態性分別解釋尿酸水平總變異的1.03%和1.09%；更重要的是，這兩個獨立的單核苷酸多態性rs11722228和rs2231142對血清尿酸水平的影響與性別顯著相關；SLC2A9(rs11722228)的最小等位基因(T)對女性尿酸水平的升高影響更大，而ABCG2(rs2231142)的最小等位基因(T)對男性尿酸水平的影響更大[30]。這些證據表明，SLC2A9和ABCG2對尿酸代謝的影響在不同人群中的功能是基本一致的。

2cGMP依賴的蛋白激酶Ⅱ基因

cGMP依賴的蛋白激酶Ⅱ基因(cGKⅡ)基因是cGMP依賴的蛋白激酶Ⅱ基因，定位于染色體4q13.1~q21.1，是一類被cGMP激活，催化蛋白質的絲氨酸或蘇氨酸磷酸化的酶。該基因在腎臟中的作用是腎素抑制劑，可以阻止血管緊張素原轉變為血管緊張素Ⅰ。cGKⅡ基因突變可導致cGMP依賴的蛋白激酶Ⅱ功能紊亂，從而使腎素活性增加，血壓增高，腎血流量減少，最終導致血尿酸水平增高[31]。 Chang等[32]通過GWAS發現，該基因中rs7688672和rs6837293 SNP與痛風的發病密切相關，并推斷cGKⅡ基因突變對痛風的影響是不依賴于高尿酸血癥的，而是通過激活內皮細胞活動及促炎因子的產生而影響痛風的發病，但機制尚不明確。然而，日本近期的一項研究卻顯示該基因的4個常見變異位點rs7688672、rs6837293、rs11736177、rs10033237與痛風發病并無關聯，說明其對痛風的影響具有種屬間特異性。該基因單核苷酸多態性在中國人群中尚未得到驗證[33]。

3SLC22A12基因和SLC22A11基因

SLC22A12基因編碼尿酸鹽轉運蛋白1，是有機陰離子轉運體家族的成員之一，主要作用于腎近端小管上皮細胞管腔膜，參與尿酸在腎臟的重吸收[34]。該基因定位于染色體11q13,包含10個外顯子和9個內含子。Flynn等[35]通過對新西蘭不同種族人群的研究證實，SLC22A12基因的4個位點rs475688、rs7932775、rs3825018、rs476037與痛風發生存在關聯，且具有明顯的種族差異性。Graessler等[36]研究表明，hURATI 基因啟動子788 T>A、第1外顯子的C258T、第2外顯子的C426T多態性與腎臟尿酸排泄率下降及高尿酸血癥顯著相關,其中C426T的相關性最強。rs12800450 SNP在非洲裔美國人中與高尿酸血癥和痛風存在相關性[37]。本課題組對SLC22A12 SNP基因分析顯示，第3內含子區11(G>A)及第8外顯子區rs7932775位點SNP與高尿酸血癥密切相關[38-39]。此外，研究發現嚴重低尿酸血癥患者的SLC22A12基因功能缺陷，并證明該基因的變異可能導致遺傳性低尿酸血癥[12]。日本[40]及韓國[41]也有研究證實，腎性低尿酸血癥與SLC22A12的W258X位點突變顯著有關。Shima等[42]對日本人群的研究中發現，該基因的rs893006位點與血尿酸水平相關，且TT基因型的患者血尿酸水平最低。

SLC22A11基因編碼有機陰離子轉運體4(organic anion transporter 4,OAT4)與URAT1有53%的同源性，與其他OAT家族蛋白有38%～44%的氨基酸同源，主要表達于近端腎小管頂膜和胎盤中，其可將有機陰離子轉運入腎小管腔，作用底物尿酸由管腔進入腎臟近端小管細胞內[34]。該基因同樣定位于11q13。日本最近一項研究顯示[43],rs17300741 SNP與所有痛風的發生不相關，卻與腎臟低分泌型痛風密切相關，提示該基因可能通過影響尿酸的重吸收導致高尿酸血癥和痛風的發生。新西蘭的研究顯示,rs2078267 SNP與歐洲白人的痛風發生不存在相關性，卻與波利尼西亞人的痛風發生存在相關性[35]。目前OAT4對血尿酸的作用機制尚不明確。

4PDZK1基因

PDZK1基因編碼PDZK1蛋白，具有4個PDZ結構結合域。該基因定位于染色體1q21。已有研究表明，URAT1、OAT4和Na+依賴性磷酸鹽轉運蛋白體1等尿酸鹽轉運體的合成受PDZK1、SLC17A1、SLC22A12、SLC22A11基因共同作用的影響，據此推測該基因可能對尿酸轉運體具有調節功能[44]。GWAS及Meta研究發現，PDZK1上游2 kb左右區域的rs12129861和rs1171614、rs1471633與血尿酸水平關系密切[4,8,24]。

5葡萄糖激酶調節蛋白基因

葡萄糖激酶調節蛋白基因(glucokinase regulatory protein gene,GCKR)編碼葡萄糖激酶調節蛋白，主要作用于肝臟和胰腺，抑制葡萄糖激酶活性,從而調節血糖和三酰甘油水平。該基因定位于染色體2p23,其基因的變異可引起成人發病型糖尿病及2型糖尿病[45]。GWAS及相關研究發現，該基因中rs780094、rs780093的SNP與血尿酸水平顯著相關[24,46]，該SNP主要影響血糖和三酰甘油水平，升高空腹血糖，降低三酰甘油，已有相關研究表明胰島素抵抗的增加可使尿酸的清除率下降，因此考慮 GCKR基因可能與高尿酸血癥及痛風相關。

6LRRC16A基因

LRRC16A基因編碼細胞骨架蛋白，主要作用于腎臟和上皮組織，參與肌動蛋白細胞骨架的組成。該基因定位于染色體6p22.2。Meta分析發現該基因內含子rs742132 SNP與血尿酸水平顯著相關，但其作用機制尚不明確[4]。日本最近的一項研究證實，rs742132 SNP與痛風發生存在相關性，并推測可能是由于影響尿酸轉運體的活動影響尿酸轉運而導致高尿酸血癥和痛風的發生[47]。

7SLC16A9基因

SLC16A9基因編碼單羧酸鹽轉運體9,主要作用于腎臟、甲狀旁腺、腎上腺等,其對尿酸的作用機制目前尚不清楚，推測可能是鈉依賴性尿酸鹽轉運體。GWAS發現該基因中與血尿酸水平關系密切的SNP位于rs1235619[4]。日本的研究顯示,rs2242206與腎臟超負荷型痛風密切相關[48]。

8SLC17A1和 SLC17A3

SLC17A1和SLC17A3定位于染色體6p21.3~p23這一區域中，GWAS及Meta研究發現,rs1183201 SNP和rs1165205與血尿酸水平及痛風發作相關[2，49-50]。

9結語

痛風屬多基因遺傳缺陷，國際上以痛風和高尿酸血癥GWAS為熱點，GWAS以鎖定相關易患基因為目的。我國對于國外GWAS鎖定的相關基因位點進行初步驗證，對于SLC2A9、ABCG2、SLC22A12等研究較為深入，但尚存不足：首先，僅通過PCR序列測試尿酸排泄相關基因位點及多態性，缺乏基因作用機制的詳盡論述；其次，東方人群的資料匱乏，亟需擴充樣本量進行SNP位點篩查與驗證；最后，目前發現的痛風易感基因也比較多，但攜帶致病等位基因的患者發生痛風的相對風險值多很低，提示這些易患基因是微效基因，因此尋找痛風的主效基因是未來的發展方向。隨著分子遺傳學和分子生物學技術的迅猛推進，高尿酸血癥和痛風易患基因的研究有望取得突破。

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Progress in Primary Hyperuricemia and Gout-related Susceptibility GenesZHOUZhao-wei,LIChang-gui. (DepartmentofMetabolicDiseases,QingdaoUniversityAffiliatedHospital,Qingdao266003,China)

Abstract:Primary hyperuricemia and gout are polygenic disease.The incidence and clinical features have obvious genetic specificity:genetic susceptibility and SNP loci related to genetic susceptibility are significantly different among different regions,different races,and different genders.About 90% of primary hyperuricemia and gout relates to decreased uric acid excretion associated with polygenic inheritance.Now multiple susceptibility genes have been found associated with uric acid metabolism and primary gout through genome-wide scan and candidate gene approach,which may provide a basis for the etiological diagnosis,prediction and intervention.

Key words:Hyperuricemia; Gout; Susceptible genes

收稿日期：2014-10-11修回日期：2014-12-25編輯：伊姍

基金項目：國家自然科學基金(31371272)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.001

中圖分類號：R589.7

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2305-04