降鈣素原指導慢性阻塞性肺疾病急性加重抗生素治療的研究進展

高　巍(綜述),霍建民(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院呼吸內科,哈爾濱 150001)

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降鈣素原指導慢性阻塞性肺疾病急性加重抗生素治療的研究進展

高巍△(綜述),霍建民※(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院呼吸內科,哈爾濱 150001)

摘要：急性加重是慢性阻塞性肺疾病(COPD)進展過程中的自然現象，而且在全球范圍內的發病率和病死率居高不下。生物標志物(如降鈣素原)的檢測已經成為診斷及指導COPD抗生素治療的一種重要工具。然而，關于降鈣素原指導COPD治療的潛在作用仍在臨床研究階段。該文將通過目前國內外現有的證據證明降鈣素原可以用于指導COPD的抗生素治療。

關鍵詞:慢性阻塞性肺疾病急性加重；降鈣素原；抗生素；生物標志物

Biomarker

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種因有害顆粒或氣體等引起的進行性氣流受限為特征的常見多發病,與持續存在的慢性氣道炎癥直接相關。預計2030年COPD將位居世界死亡病因的第3位，每年將有900萬人死于COPD，將嚴重影響患者的生活質量及勞動能力，給個人及社會造成沉重的經濟負擔[1]。因此，COPD的預防和COPD急性加重(acute exacerbation of COPD,AECOPD)的治療刻不容緩。AECOPD的定義也不是標準化的，而是多種多樣的。除了傳統的肺功能指標(如第一秒用力呼氣量)外，也可根據呼吸道癥狀和生物標志物等客觀參數定義AECOPD， 這樣可以簡單、有效地確定AECOPD的診斷，并且評估其急性加重的程度。最近幾年，降鈣素原已經成為診斷AECOPD的一種有安全、準確的生物標志物[1-2]。

降鈣素原是無激素活性的降鈣素前肽物質。降鈣素原的概念是在1993年第一次由Assiscot等[3]介紹。降鈣素原常常作為嚴重感染早期的標記，現已經作為診斷和監測細菌炎性疾病感染的一個參數，并且被廣泛地作為一個急性的參數來鑒別診斷細菌性和非細菌性感染和炎癥。在2001年，國際膿毒癥定義會議提議將降鈣素原作為診斷膿毒血癥的一種新型生物標志物[4]。近年來，越來越多的證據支持降鈣素原的水平在嚴重細菌感染(如全身炎癥反應綜合征、膿毒血癥和急性呼吸窘迫綜合征等)時升高，從而提高了診斷的準確性。Schuetz 等[5]收集大量文獻提出降鈣素原是因內毒素和細胞因子(如白細胞介素1β、腫瘤壞死因子α、白細胞介素6等)刺激產生的，并且與細菌感染的范圍和嚴重程度密切相關。然而，關于降鈣素原指導COPD治療的潛在作用仍在臨床研究階段。現對降鈣素原的生物學特性、與其他生物標志物對比及其指導抗生素治療COPD的研究進展予以綜述。

1降鈣素原的生物學特性

1.1降鈣素原的來源Assiscot等[3]發現降鈣素原最初表達于人體的肝臟中。隨著研究的深入，作者證實降鈣素原可以在實質細胞中表達。Rammaert等[6]進一步證實降鈣素原在健康人的血漿中通常是無法檢測到的，然而在系統性炎癥、真菌或嚴重的細菌感染時，大多數組織和器官迅速產生降鈣素原[7]。因此,實質細胞是感染時降鈣素原的主要來源。

1.2生化特征降鈣素主要是由甲狀腺C細胞產生的。在正常情況下，降鈣素基因位于第11號染色體上，可以調節降鈣素。在微生物感染時，誘導的降鈣素基因表達普遍升高,并在機體所有組織和不同類型的細胞中持續釋放，內毒素和細胞因子釋放細菌細胞合成降鈣素，產生大量的激素前體(降鈣素原)。盡管降鈣素原是降鈣素前體，但兩者的生物活性顯著不同。降鈣素原是由116個氨基酸組成的，其中包括21個氨基酸C端，33個不成熟的氨基酸和57個氨基酸N端。降鈣素原和降鈣素具有一個相同的32個氨基酸的序列(60～91位)。

通常情況下，降鈣素原在健康人的血漿中無法檢測到，發生感染時它的水平迅速增加，而降鈣素沒有相應的變化。降鈣素原在內毒素等細胞因子誘導下，2～3 h開始增加，4 h血漿中可檢測到，6～8 h體內水平快速升高，12～48 h到達峰值，2～3 d后恢復正常，然而在健康人的血漿48 h內快速下降。曾有研究者提出降鈣素原水平升高與病毒感染沒有明顯相關性，而與細菌感染及其嚴重程度密切相關，表明降鈣素原可以用來監督并指導治療[8-11]。

1.3生理機制Assiscot等[3]前瞻性地評估了79例兒童(從新生兒至12歲)血漿中降鈣素原的價值。在19例嚴重細菌感染患者的血漿中檢測出高水平的降鈣素原(6～53 μg/L)。相反，在21例沒有感染跡象兒童的血漿中檢測出低水平的降鈣素原(<0.1 μg/L)。同時，作者發現病毒感染的患者降鈣素原水平沒有明顯升高。隨后，Rammaert等[6]設計了一項隨機、對照的試驗，結果顯示降鈣素原>0.24 μg/L的患者比降鈣素原≤0.24 μg/L的患者有更高的病死率。

Moyer[12]形容降鈣素原是識別嚴重細菌感染的“冠軍”指標。與革蘭陰性細菌感染的患者相比，降鈣素原水平在革蘭陽性細菌和真菌感染患者的血漿中顯著降低。此外，在發生重大創傷疾病、嚴重燒傷、外科手術甚至各種形式的癌癥時降鈣素原的水平也會快速地升高。即便如此，降鈣素原可以幫助醫師適當地縮小治療方案。

經過反復試驗證明，降鈣素原普遍地對于嚴重細菌感染有很高的特異度(90%～98%)。Limper等[13]證實傳統的生物標志物(C反應蛋白、白細胞、紅細胞沉降率)沒有足夠的敏感性和特異性來指導治療方案。到目前為止，降鈣素原已經成為指導治療過程中最重要的臨床標志物，特別是在嚴重細菌感染和系統性炎癥疾病。現如今，降鈣素原已經成為全世界各種醫院的炎性標志物，它可以幫助醫師更早地判定感染的發生并評估系統性炎癥的嚴重程度。

Lee[7]推薦通過一個規定的算法應用抗生素，分別從“強烈推薦”“推薦”到“不鼓勵”“強烈反對”。通過多個獨立小組的隨機對照試驗、前瞻性研究和重復驗證證實這種算法是可行并且安全的。當降鈣素原<0.1 μg/L時，細菌感染可能性很小，可暫時不應用抗生素，考慮重復測試降鈣素原；降鈣素原在0.1～0.25 μg/L時，細菌感染可能性小，在不同情況下應考慮應用抗生素；降鈣素原在0.25～0.5 μg/L時，細菌感染可能性大，應規律應用抗生素，并重復測試降鈣素原；降鈣素原>0.5 μg/L時，應規律應用抗生素，并根據臨床癥狀調整抗生素的種類和劑量。

2降鈣素原在COPD中的研究進展

Rothberg等[14]系統地回顧了COPD患者抗生素治療狀況，發現住院前2 d未給予抗生素治療的患者有更高的住院病死率和治療失敗率，而且更可能需要機械通氣。另外，作者又提出降鈣素原可以作為評估COPD嚴重程度及其預后的標志。

Daubin等[15]對32例COPD患者血漿中降鈣素原水平進行了初步研究，結果顯示有3例(9%)的降鈣素原<0.1 μg/L，有7例(22%)降鈣素原在0.1～0.25 μg/L，有22例(69%)降鈣素原>0.25 μg/L。大約10%(3/32，降鈣素原<0.1 μg/L)的患者幾乎檢測不到細菌感染，相反超過50%的患者(4/7，降鈣素原>0.1 μg/L)細菌感染的概率較高。這個試驗數據表明以降鈣素原>0.1 μg/L 為截斷值更有指導意義。

Montero等[16]設計了一個評估感染多重耐藥銅綠假單胞菌的COPD患者預后的試驗，結果顯示繼發多重耐藥銅綠假單胞菌感染的COPD患者病死率增加。該試驗證實多重耐藥銅綠假單胞菌感染不僅降低了患者的生存率，而且也嚴重地威脅公共衛生健康，因此發現一個準確且敏感的生物標志物(如降鈣素原)是至關重要的，同時可以有效地降低抗生素使用時間。

Pazarli等[17]設計了一項隨機對照試驗比較COPD穩定期及急性加重期降鈣素原的水平，試驗中共納入118例COPD患者，其中包括68例(58%)急性加重期患者(病例組)和50例(42%)穩定期患者(對照組)。結果顯示病例組降鈣素原的平均水平[(0.19±0.02) μg/L]明顯高于對照組，且病例組患者接受治療后降鈣素原水平明顯下降。

此外，Rammaert等[6]也證實降鈣素原>0.24 μg/L(19/52，36%)比降鈣素原≤0.24 μg/L(11/64，17%)的COPD患者有更高的病死率，作者總結后認為降鈣素原可以獨立預測COPD急性加重導致的病死率。

Falsey等[18]將240例COPD患者納入試驗，COPD組只有17%的患者降鈣素原≥0.25 μg/L，將0.25 μg/L作為截斷值，細菌和病毒感染的特異度為96%，靈敏度為31%，但是不能區分是病毒或細菌感染。隨后Stolz等[19]證實降鈣素原≥0.25 μg/L對細菌感染有更高的特異度(97.7%)，并且需要抗生素治療。

謝嵐等[20]設計試驗研究降鈣素原對COPD抗生素治療的指導作用。試驗中96例COPD患者被隨機分為降鈣素原指導治療組(n=48，降鈣素原組)，和經驗治療組(n=48，對照組)。降鈣素原組分別在抗生素治療前及治療后第5、7、10日檢測降鈣素原水平，降鈣素原組根據降鈣素原水平使用抗生素(降鈣素原≥0.25 μg/L使用抗生素，降鈣素原<0.25 μg/L停用抗生素)，對照組根據臨床癥狀及醫師的經驗使用抗生素。主要觀察兩組抗生素使用率和抗生素使用時間，其次觀察兩組臨床有效率、住院時間、有創機械通氣率、病死率和醫療費用等。結果顯示，降鈣素原組比對照組抗生素使用率降低(77.08% 比95.83%)。降鈣素原組抗生素療程大多在7～10 d，而對照組大多在10 d甚至更多。兩組的臨床有效率、住院病死率和有創機械通氣率的差異無統計學意義，而降鈣素原組的抗生素使用率、抗生素使用時間、住院時間和醫療費用均低于對照組。得出結論，降鈣素原指導COPD抗生素使用可以減少抗生素暴露，縮短住院時間，降低醫療費用。

Stolz等[21]的試驗中發現，降鈣素原指導COPD抗生素使用降低了44%的抗生素處方率。Christ-Crain等[22]和Schuetz等[23]也證實降鈣素原指導COPD抗生素組比對照組的處方率明顯降低(87%比38%，70%比49%)。最近的文獻報道，降鈣素原指導COPD抗生素使用縮短住院時間(降鈣素原指導COPD抗生素組平均2.5 d，標準臨床治療組平均5.1 d)[24]。這些數據和文獻證明降鈣素原在COPD急性加重時扮演著重要的角色，它可以安全、有效地指導抗生素使用。

3降鈣素原與其他生物標志物的比較

Stolz等[19]比較COPD急性加重(病例組)時炎癥標志物的變化。病例組降鈣素原水平(0.19±0.02)μg/L、白細胞(9.4±0.43)×109/L、中性粒細胞(69.9±1.22)×109/L、C反應蛋白(44.7±5.92) mg/L和紅細胞沉降率(28.4±2.65) mm/1 h 明顯高于對照組。隨后Corradi等[25]也發現降鈣素原和C反應蛋白可以提高COPD的診斷率，并有效地評估預后情況。這些數據說明這些炎癥標志物在COPD中發揮重要作用。

Bafadhel等[26]發現降鈣素原和C反應蛋白在區分急性呼吸道疾病方面比臨床嚴重程度評分和中性粒細胞計數更可靠，而且C反應蛋白能更有效地評估COPD的治療及預后。Daniels等[27]和Lacoma等[28]也觀察到C反應蛋白對細菌感染更敏感。此外，低水平的降鈣素原不建議使用抗生素。由此可知，降鈣素原指導COPD抗生素使用可以有效、安全地減少抗生素暴露。

Foushee等[8]收集大量文獻總結出繼發細菌感染時降鈣素原水平會顯著增加，根據降鈣素原增加的程度可以區分是細菌感染或其他發病機制引起的炎癥，而且降鈣素原在決定是否抗生素治療中起到至關重要的作用。曾有研究者觀察降鈣素原和C反應蛋白預測細菌感染的效果，發現降鈣素原有更高的特異度和靈敏度，以1.5 μg/L 為截斷值時，降鈣素原的靈敏度為54%，而以0.5 μg/L為截斷值時，降鈣素原有更高的特異度(>90%)。當降鈣素原和C反應蛋白同時作為細菌感染的標志物時，其特異度為93%，靈敏度為50%。

通過各種研究表明，降鈣素原在預測細菌感染時有更多的優點(如指導抗生素使用)。大多數炎癥標志物會受到糖皮質激素或非甾體消炎藥的影響，但是降鈣素原幾乎不受影響。此外，C反應蛋白和其他生物標志物在某些并發癥(如系統性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、痛風和斯蒂爾病)可能會升高，而降鈣素原在這些情況下不受影響。最后分析得出結論，降鈣素原可以更有效地指導COPD抗生素使用，C反應蛋白能更準確地評估COPD的預后[29]。

4降鈣素原的局限性

每次降鈣素原測量都可能出現假陽性或假陰性的結果；不同病原體可能會導致降鈣素原水平上調；一些局部細菌感染可能不會使降鈣素原水平發生明顯變化；抗生素預處理可能會對降鈣素原水平產生一定的影響。此外，某些特殊情況(如自身免疫疾病、嚴重創傷后、某些并發癥、心源性休克和無細菌感染的系統性炎癥等)降鈣素原可能被檢測到。到目前為止，雖然有足夠的證據支持降鈣素原指導抗生素降級治療，但指導抗生素升級治療仍不確定[5,7,10]。

5小結

近年來關于COPD急性加重及其全身影響的研究顯著增加，降鈣素原作為診斷及評估病情嚴重程度的重要指標已被廣泛應用，目前有大量臨床試驗評估降鈣素原指導COPD患者抗生素治療的臨床效果和安全性。盡管降鈣素原可以作為指導COPD患者抗生素治療的標志物，但需要克服它的局限性。現在仍需要進一步的研究來證實降鈣素原指導COPD患者抗生素治療的特異性和敏感性。

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Effect of Procalcitonin-Guided Treatment on Antibiotic Use and Outcome in Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseGAOWei，HUOJian-min.(DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) is a natural event in the course of COPD and is a leading cause of associated morbidity and mortality worldwide.Testing for biomarkers marker,such as procalcitonin(PCT) has emerged as an important tool for the diagnosis and guided antibiotic therapy of patients with COPD.However,questions remain regarding the potential role of PCT to guide therapy in patients with COPD.Here we address the underlying assumptions and the existing evidence supporting a PCT guided approach to antibiotic therapy of COPD in and out of China.

Key words：Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease； Procalcitonin； Antibiotic；

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-10-16編輯：樓立理

基金項目：黑龍江省自然科學基金(H201350)；哈爾濱市科技攻關項目(2008AA3BS098)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.008

中圖分類號:R56

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2324-04