系統性紅斑狼瘡的流行率和病理機制及其相關的生物標志物

眭維國，賈藝聰，陳潔晶，薛　雯(綜述)，戴　勇(審校)

(　1.解放軍第一八一醫院中心實驗室，廣西 桂林 541002； 2.廣西師范大學生命科學學院,廣西 桂林 541002；

3.深圳市人民醫院臨床醫學研究中心，廣東 深圳 518020)

系統性紅斑狼瘡的流行率和病理機制及其相關的生物標志物

眭維國1，賈藝聰2△，陳潔晶1，薛雯1(綜述)，戴勇3※(審校)

(1.解放軍第一八一醫院中心實驗室，廣西 桂林 541002； 2.廣西師范大學生命科學學院,廣西 桂林 541002；

3.深圳市人民醫院臨床醫學研究中心，廣東 深圳 518020)

系統性紅斑狼瘡是一種慢性自身免疫性疾病，特點是自身抗體的產生而導致了廣泛的自身組織損傷。其流行率的研究主要是系統性紅斑狼瘡的發病率和患病率這兩個方面。系統性紅斑狼瘡的病理機制研究是各項研究的基礎，盡管系統性紅斑狼瘡的病理機制尚不清楚，但表觀遺傳的異常在系統性紅斑狼瘡的發生和發展中起重要作用。在系統性紅斑狼瘡的發病過程中，生物標志物作為一個指示器對系統性紅斑狼瘡的生物過程能做出客觀的評估。有價值的生物標志物必須對疾病的病理生理過程進行準確的衡量，對疾病的活動非常敏感并且其本身又是可再生的。現從系統性紅斑狼瘡的流行率，病理機制及其生物標志物3個方面予以綜述。

1系統性紅斑狼瘡的流行率

系統性紅斑狼瘡是一種體液介導的免疫性疾病。它的發病率和患病率容易受到很多風險因素的影響，其中包括心血管疾病、狼瘡腎炎、遺傳易感性和其他疾病。這些風險會增加誘導系統性紅斑狼瘡的發生率[1-5]。對系統性紅斑狼瘡的患病率研究發現，系統性紅斑狼瘡的患病率在不同的性別、年齡、種族和地理位置均存在顯著差異[6]。婦女一般更容易患上這種疾病，女性的發病率呈現為特定的雙峰發病模式，第1個高峰年齡在16～29歲，第2個高峰在50～59歲。另外，在非白種人人群中系統性紅斑狼瘡具有較高的患病率[6]。

1.1系統性紅斑狼瘡的發病率Osio-Salido和Manapat Reyes[7]通過國家醫學圖書館的數據庫得到3個亞洲國家的發病率的數據報告，發現不同的發病率每年從0.9/10萬到3.1/10萬，流行率通常在30/10萬～50/10萬。在日本，該病的發病率通過粗略計算<0.9/10萬，是系統性紅斑狼瘡發病率最低的國家之一[8]。Mok等[9]從2000～2006年通過調查系統性紅斑狼瘡，發現中國南方人口的發病率男性為3.1/10萬，女性為5.4/10萬[9]。這可能是地理、種族、生活環境、學習環境、疾病的研究方法和個別案例的偶然性也可能會引起這些變化。由于亞洲人對系統性紅斑狼瘡易感，所以歐洲的總發病率低于亞洲[6-8]。

1.2系統性紅斑狼瘡的患病率系統性紅斑狼瘡的流行率在各個地區間具有顯著差異。這種差異可能是由于地區差異，不同的調查方法，以及社會經濟因素，醫學教育和醫療診斷等諸多因素造成的。對于系統性紅斑狼瘡的流行病學研究，中國人的流行率的調查是至關重要的。表1對某些地區的系統性紅斑狼瘡患病率進行了總結。

表1　來自不同國家的系統性紅斑狼瘡的患病率a

a以上數據為粗略的總體比例；b平均數值

其中Zou等[16]通過調查來自安徽省105個縣的5986萬人，并從中抽取1 253 832人進行系統性紅斑狼瘡病例調查，最后確認病例471例。通過這項試驗結果，系統性紅斑狼瘡流行的性別差異有統計學意義，和年齡標準化男性患病率為6.17/10萬，女性為67.78/10萬。系統性紅斑狼瘡的患病率分布不同，不同年齡組的差異有統計學意義，流行的高峰在40～50歲[16]。在英國，1999～2012年系統性紅斑狼瘡的患病率估計為4.91/10萬，每年的發病率女性為5.3/10萬，男性為0.7/10萬[15]。

從以上數據，能大概了解每個國家系統性紅斑狼瘡的流行情況。并由此對系統性紅斑狼瘡的流行病學進行研究，并制訂相應的預防對策。

2系統性紅斑狼瘡病理機制的概況

病理機制是研究疾病的病因，發病機制和疾病在體內的代謝和功能變化。系統性紅斑狼瘡主要受遺傳因素控制，它的主要病理機制是這種疾病使人體產生特定的自身抗原(或耐受性)，導致這種疾病產生特定的自身抗原(或耐受性)的內源性因素除遺傳因素外，還包括其他多種因素，例如雌激素、長時間暴露在陽光下或者某些外源性因素。目前已知的引起系統性紅斑狼瘡的病因就是由一些基因位點的異常引起的[17]。通過全基因組關聯研究，系統性紅斑狼瘡的許多易感基因位點已被發現(表2)。這些易感基因為系統性紅斑狼瘡發病機制的發現提供了一些可靠的依據。

表2　易感基因位點a

a候選基因研究和全基因組關聯研究； IRF5:干擾素調節因子5基因； STAT4:信號轉導及轉錄激活蛋白4基因

總的來說，這些數據證明了系統性紅斑狼瘡的遺傳復雜性不斷增加，但其對系統性紅斑狼瘡病理機制的研究具有很大的貢獻。

另外，高水平血清干擾素α的活性在系統性紅斑狼瘡的病理機制中起基礎性作用，干擾素α在血清中水平很高的人更容易患上系統性紅斑狼瘡。通過對266例系統性紅斑狼瘡患者及其405例患者的健康親屬的研究，研究者發現，在患者及其健康親屬的血液中干擾素α水平高于患者無親屬關系的健康人[25]。因而血清干擾素α在本病的病理機制的研究中扮演非常重要的角色。

3系統性紅斑狼瘡的當前和新興生物標志物及其臨床實用

生物標志物是一種測量工具。科學家們通過生物標志物來預測疾病的復發，發現疾病的破壞活動，并評估治療過程中患者體內的反應。對于系統性紅斑狼瘡，最重要的是研究它的病理機制。然而，目前對其病理機制仍知之甚少。想要了解系統性紅斑狼瘡的病理機制并對其進行相應的治療，生物標志物是至關重要的。目前的生物標志物主要包括基因水平標志物，細胞水平標志物和血清水平標志物。一直以來，抗雙鏈DNA抗體，補體活性和免疫復合物以及其他的一些免疫檢測疾病活動的物質一直是經典的標志物。系統性紅斑狼瘡的一個重要特征是針對核抗原，如抗DNA抗體、抗史密斯抗體(抗Sm)，以及抗核糖蛋白復合體。這些抗體均可作為生物標志物。在補體作為生物標志物的研究中，補體 C1q、C1R、C18、C4或者C2是系統性紅斑狼瘡的危險因素，在疾病的初期這些補體的水平會發生相應的變化，所以這些補體有可能作為系統性紅斑狼瘡提前診斷的標志物[26]。如果以上補體其中之一完全缺乏，將會導致系統性紅斑狼瘡的易感[26]。有30%～40%的系統性紅斑狼瘡患者C4的缺乏，尤其是C4A不足，與狼瘡的易感性有關[27]。但是，健康人有時C4的缺乏也會發生，這是補體作為生物標志物的缺點之一[27]。

疾病的診斷是生物標志物一個非常重要的特征，但及時對系統性紅斑狼瘡的診斷和適當的管理維護仍然是一個巨大的挑戰。早期準確地診斷出系統性紅斑狼瘡的生物標志物是至關重要的。對于系統性紅斑狼瘡的生物標志物應該具備的條件是：能非常精確對系統性紅斑狼瘡診斷，診斷效率高，且對患者沒有不良反應。在一般情況下，診斷和監測系統性紅斑狼瘡的是由自身抗體如抗核抗體，核抗原和抗體反萃取的抗雙鏈DNA抗體來確定的。抗核小體抗體作為系統性紅斑狼瘡的生物標志物也能使診斷更準確。但是這些生物標志物也有局限性，它只能是那些因普魯卡因胺、奎尼丁、肼苯達嗪等藥物引起的藥物性紅斑狼瘡才具有診斷作用。

在疾病活動期，深度評估抗雙鏈DNA抗體與系統性紅斑狼瘡疾病活動之間的相關性具有重要意義。抗雙鏈DNA抗體的血清水平與疾病活動度和腎功能損害顯著相關。特別是IgA抗雙鏈DNA抗體似乎可改善對系統性紅斑狼瘡的診斷和定義狼瘡性腎炎的表型和疾病活動的能力[28]。通過檢測抗雙鏈DNA抗體的水平能很好地預測疾病的復發，同時更高水平的抗雙鏈DNA抗體在疾病惡化之前會被檢測到。目前，對系統性紅斑狼瘡疾病活動程度的測定通常采用復合疾病活動指數，如系統性紅斑狼瘡疾病活動指數、系統性紅斑狼瘡的活動測量、歐洲共識狼瘡活動測量[29]。另外，系統性紅斑狼瘡的診斷需要臨床和血清學標準。如果在疾病的早期活動能及時診斷會更有效地治療這種疾病，會使預后有所改善。在2013年，Carmona-Fernandes 等[30]通過使用熒光酶免疫分析，獲得的最新的抗人抗核糖體P蛋白抗體。它對系統性紅斑狼瘡的抗人抗核糖體P蛋白抗體具有高特異性，并且人抗核糖體P蛋白抗體可提高對系統性紅斑狼瘡診斷的準確性[30]。

雖然有越來越多的生物標志物被發現，但是臨床應用的問題一直沒有解決。從最近的一些研究的結果發現，一些生物標志物將可能進行臨床應用[30]。在確定和制訂具體的系統性紅斑狼瘡患者的生物標志物的最大挑戰是其復雜的病理機制和臨床異質性。

4結語

由于系統性紅斑狼瘡是比較少見的疾病，且其影響是多方面的，所以很難對某個國家的系統性紅斑狼瘡進行流行率的準確研究。在不同的國家系統性紅斑狼瘡的流行率有所不同，可能與多種因素有關，如環境、年齡、性別和不同的研究方法等因素。該病的病理機制作為對系統性紅斑狼瘡研究的基礎，它會使系統性紅斑狼瘡流行率的研究方面更加容易和準確。系統性紅斑狼瘡的生物標志物與其病理機制的研究是相輔相成的。生物標志物的發現能促進人們對系統性紅斑狼瘡的病理機制的研究。同時系統性紅斑狼瘡病理機制的研究又能使研究者更好地發現生物標志物。隨著科技的高速發展，期待著系統性紅斑狼瘡的病理機制和生物標志物的研究取得巨大的成就。

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摘要：系統性紅斑狼瘡是涉及所有器官的高度異質性疾病。對于系統性紅斑狼瘡的流行率，病理機制和其生物標志物的研究是系統性紅斑狼瘡研究的3個重要方面。系統性紅斑狼瘡的流行性在不同的地區存在差異，這些差異的存在是由很多方面因素引起，目前普遍公認的影響因素主要有遺傳，人種和生活環境等。系統性紅斑狼瘡的病理機制研究對該病的治療具有最為關鍵的作用，但也是最難攻克的課題，至今的研究還未取得突破性的進展，許多問題還未解決。而生物標志物對于研究系統性紅斑狼瘡的流行率和病理機制的研究具有重要的意義，同時生物標志物對于系統性紅斑狼瘡的預防和治療等方面有極大的幫助。

關鍵詞：系統性紅斑狼瘡；流行率；病理機制；生物標志物

Prevalence,Pathogenesis and Biomarkers of Systemic Lupus ErythematosusSUIWei-guo1,JIAYi-cong2,CHENJie-jing1,XUEWen1,DAIYong3. (1.CentralLaboratoryofChinesePeople′sLiberationArmy181stHospital,Guilin541002,China; 2.GuangxiNormalUniversityCollegeofLifeScience,Guilin541002,China; 3.ClinicalMedicalResearchCenterofShenzhenPeople′sHospital,Shenzhen518020,China)

Abstract:Systemic lupus erythematosus(SLE) is a highly heterogeneous disease involving all organs.The prevalence,pathogenesis,and biological markers are three important aspects for the study of SLE.Prevalence of SLE in different areas is different caused by many factors,among which genetic factors,race and living environment are widely recognized.The pathogenesis study of SLE is the key for the treatment of the disease,but it′s also the most difficult to conquer.Research has not made breakthrough progress yet,many problems still unresolved.Biomarkers are of great importance to study the prevalence and pathogenesis of SLE,and may contribute to the prevention and treatment.

Key words:Systemic lupus erythematosus; Prevalence; Pathogenesis; Biomarkers

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-12編輯：相丹峰

基金項目：桂林市科學研究與技術開發計劃(20130120-20)；廣西重點實驗室建設項目計劃(13-051-31)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.027

中圖分類號：R593.24+1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)16-2956-03