甲氨蝶呤瘤體內注射聯合左炔諾孕酮治療子宮肌瘤的臨床研究

董　梅

(鄒城市人民醫院婦產科，山東 鄒城 273500)

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甲氨蝶呤瘤體內注射聯合左炔諾孕酮治療子宮肌瘤的臨床研究

董梅

(鄒城市人民醫院婦產科，山東 鄒城 273500)

摘要：目的探討甲氨蝶呤瘤體內注射聯合左炔諾孕酮治療子宮肌瘤的療效及安全性。方法選擇2011年1月至2012年1月于鄒城市人民醫院婦科門診就診的子宮肌瘤患者186例，根據隨機數字表法分為聯合組(n=92)和對照組(n=94)。聯合組采用甲氨蝶呤(50～60 mg)瘤體內注射聯合左炔諾孕酮內緩釋系統(20 μg)治療，對照組單純采用左炔諾孕酮內緩釋系統(20 μg)治療，比較兩組患者臨床癥狀改善情況，肌瘤體積變化，有效率以及不良反應發生情況。結果治療后，聯合組月經恢復正常情況、下腹及腰脹痛癥狀消失情況、尿頻及尿急等癥狀消失情況顯著優于對照組(P<0.05)。治療后6個月、12個月時，聯合組子宮肌瘤體積顯著小于對照組[(43.7±18.3) cm3比 (49.2±18.0) cm3，(30.4±17.0) cm3比(42.5±16.5) cm3,均P<0.05]。聯合組有效率顯著高于對照組(94.6% 比85.1%,P<0.05)。聯合組注射甲氨蝶呤后1～3 d內發生不良反應較輕，均很快恢復正常。對照組無明顯不良反應發生。結論左炔諾孕酮內緩釋系統聯合瘤內注射甲氨蝶呤治療子宮肌瘤較單純采用左炔諾孕酮內緩釋系統，能較迅速地縮小肌瘤體積，改善臨床癥狀，提高總療效。

關鍵詞：子宮肌瘤；甲氨蝶呤；激素

子宮肌瘤是女性常見的良性腫瘤之一，育齡婦女的發病率為20%～30%，其中約35%的患者伴有經期延長，經量增多、尿頻、下腹包塊、貧血、不孕等臨床表現[1]。目前子宮肌瘤的治療方法有抗雌孕激素治療、子宮動脈栓塞術、子宮切除術、腹腔鏡手術等，但其應用均受到一定程度的限制[2]。近年來，有研究者采用甲氨蝶呤瘤體內注射、左炔諾孕酮治療子宮肌瘤，均取得了一定的效果，但兩種方法聯合使用能否獲得更好的效果，相關報道較少。故本研究通過對子宮肌瘤患者采用瘤體內注射甲氨蝶呤配合左炔諾孕酮治療,以尋找一種更有效的治療方法。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2011年1月至2012年1月于鄒城市人民醫院婦科門診就診的子宮肌瘤患者186例，均符合《婦產科學》中子宮肌瘤的診斷標準[3]，均伴有經期延長、經量增多、貧血、尿頻、不孕等臨床癥狀。根據隨機數字表法隨機分為聯合組和對照組。聯合組92例，年齡30～50 歲，平均(36.2±3.2)歲；已生育76例，未生育16例；肌瘤直徑2.3～9.6 cm，平均(5.3±2.1) cm；黏膜下肌瘤10例，肌壁間瘤57例，漿膜下子宮肌瘤25例；伴有癥狀：92例伴月經量改變，76例伴下腹、腰脹痛，40例伴尿頻、尿急等癥狀。對照組94例，年齡29～52歲，平均(37.2±3.6)歲；已生育79例，未生育15例；肌瘤直徑2.4～9.8 cm，平均(5.0±2.2) cm；黏膜下肌瘤10例，肌壁間肌瘤57例，漿膜下子宮肌瘤25例；伴有癥狀：94例伴月經量改變，79例伴下腹、腰脹痛，42例伴尿頻、尿急等癥狀。納入標準：①肌瘤最大直徑≥2 cm，≤10 cm；②肌瘤數量≤5個；③無心、肝、腎等臟器疾病者；④無惡性腫瘤及放化療病史；⑤了解本研究目的并簽署知情同意書者；⑥能堅持定期復查、隨訪者。排除標準：①排除宮頸癌者；②肌瘤直徑>10 cm；③肌瘤生長大部分突向宮腔內。

1.2方法對照組：于月經來潮的第3～7日內放置左炔諾孕酮內緩釋系統(商品名：曼月樂環，精華制藥集團股份有限公司，規格：52 mg/盒，20 μg，批號：J20100144)，確認位置正常后，常規抗生素治療及口服止血藥3 d。聯合組：于月經來潮的第3～7日內進行瘤體內注射甲氨蝶呤(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，100 mg/支，批號：A2010101120)。步驟如下：先行彩色多普勒超聲(美國AcusON 公司提供的sEu0IA-512型)檢查，觀察肌瘤部位及血流狀況，測量并記錄肌瘤3個徑線(長、寬、高)半徑值a、b、c，g,肌瘤的近似體積根據體積公式πa·b·c/3[4]計算。瘤體內注射甲氨蝶呤的方法：患者取膀胱截石位，外陰、陰道常規消毒后將5 MHz陰道探頭置于陰道穹隆部，通過肌瘤顯示圖在穿刺引導線下穿刺；觀察穿刺針深度和肌瘤內藥物的擴散情況，盡可能使藥物均勻擴散于肌瘤內。甲氨蝶呤的劑量為50～60 mg。注射完畢后取出穿刺針，檢查陰道穹隆穿刺點有無活動性出血，若有則用消毒紗布壓迫止血。患者注射藥物后觀察30 min無異常后放置左炔諾孕酮內緩釋系統，確認位置正常后，常規抗生素治療及口服止血藥3 d。

1.3觀察指標觀察患者治療前、治療后1、6及12個月時子宮肌瘤體積變化情況及治療后臨床癥狀改善情況，同時記錄兩組治療期間不良反應發生情況。

1.4療效評價于隨訪12個月時對兩組患者臨床療效進行評價。治療后月經量明顯減少，肌瘤體積縮小超過20%為有效；治療后月經量無明顯減少，肌瘤體積縮小不足20%為無效。

2結果

2.1兩組患者治療后臨床癥狀改善情況兩組患者臨床癥狀均有不同程度的改善。治療后，聯合組月經恢復正常情況、下腹及腰脹痛癥狀消失情況、尿頻及尿急等癥狀消失情況明顯優于對照組(P<0.05)，見表1。

表1　兩組子宮肌瘤患者臨床癥狀改善情況　[例(%)]

聯合組：甲氨蝶呤瘤體內注射聯合左炔諾孕酮內緩釋系統治療；對照組:單純采用左炔諾孕酮內緩釋系統治療

2.2兩組肌瘤體積變化情況兩組子宮肌瘤體積在治療后均呈逐漸減小趨勢(P<0.05)；兩組在治療前、治療后1個月子宮肌瘤體積比較差異無統計學意義，但治療后6個月、12個月時，聯合組子宮肌瘤體積明顯小于對照組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2　兩組子宮肌瘤患者肌瘤體積變化情況　(±s，cm3)

聯合組：甲氨蝶呤瘤體內注射聯合左炔諾孕酮內緩釋系統治療；對照組:單純采用左炔諾孕酮內緩釋系統治療

2.3療效評價治療后12個月聯合組有效率為94.6%(87/92)，對照組有效率為85.1%(80/94)。聯合組有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.536，P=0.03)。

2.4不良反應聯合組注射甲氨蝶呤后1～3 d出現輕度惡心，食欲降低23例，白細胞輕度降低，但均很快恢復正常。對照組無明顯不良反應發生。

3討論

子宮肌瘤是女性最常見的良性腫瘤之一，其在育齡婦女中發病率較高，對患者的生育能力產生較大的影響，因此保守治療成為近年來子宮肌瘤的熱點。研究表明，子宮肌瘤是一種依賴于卵巢類固醇激素的良性腫瘤,肌瘤局部雌激素水平的增加可促進肌瘤細胞的生長[5]。Duhan和Sirohriual[6]研究發現，大多數妊娠合并子宮肌瘤的患者雖然妊娠期血液中性激素水平明顯增加，但肌瘤體積并沒有增大，部分則縮小。近年來，有研究者放置左炔諾孕酮內緩釋系統治療子宮肌瘤5年，結果顯示子宮肌瘤生長緩慢[7]。Fischer等[8]的前瞻性自身對照研究表明，左炔諾孕酮內緩釋系統可使子宮肌瘤縮小，表明孕激素對子宮肌瘤可能具有雙重調節作用；這可能是有關左炔諾孕酮對子宮肌瘤的作用效果結論不一致的原因。但體外實驗表明，高濃度的左炔諾孕酮可降低胰島素樣生長因子1表達，胰島素樣生長因子具有抑制肌瘤細胞增殖作用；下調凋亡抑制基因存活蛋白表達、活化胱天蛋白酶3以誘導肌瘤細胞的凋亡[9]。

甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，通過結合二氫葉酸還原酶，減少生成具有活性的四氫葉酸，從而干擾DNA、RNA及蛋白質的合成，誘導細胞凋亡[10]。目前，甲氨蝶呤廣泛應用于異位妊娠的治療，近年來，有學者應用于惡性腫瘤的化療，取得了較好的效果，但其療效與劑量呈陡峭的量-效曲線關系[11]。但甲氨蝶呤大劑量的全身用藥已引起較明顯的不良反應，如骨髓抑制、惡心等。因此本研究采用瘤體內注射甲氨蝶呤，劑量為中等劑量，局部注射甲氨蝶呤可使局部藥物濃度迅速增加，直接殺死肌瘤細胞，藥物不會大量進入血循環而引起全身性不良反應；由于僅僅分布于肌瘤組織，對正常子宮肌組織不會造成損傷。通過聯合左炔諾孕酮內緩釋系統有利于改善患者的臨床癥狀，如經期延長、經量增加、經痛等。本研究結果顯示，聯合組患者治療后隨著時間的延長，肌瘤體積縮小程度顯著大于對照組，這可能是注射甲氨蝶呤后，部分肌瘤組織細胞被迅速的殺死，其周圍豐富的腫瘤血管被廣泛封閉，使肌瘤組織發生缺血性萎縮；肌瘤的雌激素受體被破壞，減少與孕激素接觸的機會。國內學者對瘤體內注射甲氨蝶呤后，采用光鏡觀察肌瘤標本內的血管的變化情況，發現注射甲氨蝶呤治療后，瘤內血管腔明顯變窄或閉塞，血管數目減少，肌纖維細胞也發生了變性；電鏡可觀察到內質網和線粒體發生水腫樣變性，血管內皮細胞腫脹，毛細血管壁基膜遭破壞，局部聚集大量的溶酶體，提示注射甲氨蝶呤對肌瘤細胞及其周圍毛細血管產生較大的破壞作用，但并不會對正常的子宮肌細胞造成損傷[12]。聯合組的有效率顯著高于對照組，且不良反應均較輕微，說明左炔諾孕酮內緩釋系統聯合瘤內注射甲氨蝶呤治療具有互補性，可提高患者的總體療效，且甲氨蝶呤劑量在安全范圍內，療效是可靠的。

總之，左炔諾孕酮內緩釋系統聯合瘤內注射甲氨蝶呤治療子宮肌瘤較單純采用左炔諾孕酮內緩釋系統，能較迅速地縮小肌瘤體積，改善臨床癥狀，提高總療效，且操作簡單，創傷小、痛苦小、不良反應均輕微，可作為子宮肌瘤一項有效的保守治療方法進行推廣。

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Clinical Study on Treatment for Uterine Fibroids with Intratumoral Injection of Methotrexate Combined with LevonorgestrelDONGMei.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,ZouchengPeople′sHospital,Zoucheng273500,China)

Abstract：ObjectiveTo explore the efficacy and safety of intratumoral injection of methotrexate combined with levonorgestrel in treating uterine fibroids.MethodsA total of 186 patients with uterine fibroids who were treated in Zoucheng People′s Hospital from Jan.2011 to Jan.2012 were selected and divided into combination group(n=92) and control group(n=94) according to random number table.Patients in combination group were treated with intratumoral injection of methotrexate(50-60 mg) combined with levonorgestrel(20 μg).While patients in control group were only treated with levonorgestrel(20 μg).Improvement of clinical symptomschanges of uterine fibroids volume,efficiency,incidences of adverse reactions were compared between the two groups.ResultsAfter treatment,the menstrual recovery rate,disappearance rate of lower abdomen and waist pain,disappearance rate of frequent and urgent micturition in combination group were significantly higher than those in control group (P<0.05).Six months,twelve months after treatment,the uterine myoma volumes of the combination group were significantly smaller than those of the control group [(43.7±18.3) cm3vs (49.2±18.0) cm3,(30.4±17.0) cm3vs (42.5±16.5) cm3,P<0.05].The efficiency of the combination group was higher than that of the control group(94.6% vs 85.1%,P<0.05).Adverse reactions occurred 1-3 days after injection of methotrexate in the combination group were mild and recovered rapidly,while no obvious adverse reaction occurred in the control group.ConclusionTreating uterine fibroids with levonorgestrel release system combined with intratumoral injection of methotrexate can reduce uterine fibroids volume and improve clinical symptoms more quickly,with better curative effect,compared with simple treatment with levonorgestrel release system.

Key words:Uterine fibroids; Methotrexate; Hormone

收稿日期：2014-03-06修回日期：2014-10-10編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.053

中圖分類號：R711.7

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-2062-03