宮頸上皮內瘤變Ⅲ級行宮頸錐切術105例分析

陳崢崢　趙衛東　雷　蕾　周　穎　萬　安　沈國棟　胡衛平　孫芳林　張愛君

宮頸上皮內瘤變Ⅲ級行宮頸錐切術105例分析

陳崢崢趙衛東雷蕾周穎萬安沈國棟胡衛平孫芳林張愛君

[摘要]目的探討鱗狀細胞相關抗原(SCCAg)、人類乳頭狀病毒分型檢測(HPV)、液基細胞學檢查(LCT) 與宮頸上皮內瘤樣變Ⅲ級(CIN Ⅲ)患者宮頸錐切術后病理結果的相關性。 方法回顧性分析105例CIN Ⅲ患者的病例資料，比較宮頸錐切術后病理高危組和低危組患者的術前SCCAg、HPV分型檢測、LCT檢查結果。 結果宮頸錐切術后病理高危組血清SCCAg值高于低危組，差異有統計學意義(P<0.01)；兩組間HPV感染率和LCT陽性率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。 結論SCCAg值、LCT結果、HPV分型檢測聯合應用對確定宮頸錐切術后病理級別有指導意義。

[關鍵詞]宮頸上皮內瘤變；鱗狀細胞相關抗原；人類乳頭狀病毒

作者單位： 230001合肥安徽省立醫院婦產科(陳崢崢,雷蕾,周穎胡,衛平,孫芳林,張愛君)

230001合肥安徽省腫瘤醫院婦瘤科(趙衛東)

230001合肥安徽省分子醫學重點實驗室(萬安,沈國棟)

近年來，隨著宮頸疾病早期篩查技術的不斷普及，宮頸上皮內瘤樣變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)的發生率逐漸升高，且患者越來越年輕化，及時診治CIN Ⅲ對減少宮頸癌發病率和病死率具有重要意義。由于宮頸冷刀錐切術(cold knife conization，CKC)在切除病灶的同時保留生育功能，目前成為CIN Ⅲ首選的治療方法。本文通過回顧性分析近1年來我院收住的CIN Ⅲ患者行CKC的病例資料，研究人類乳頭狀病毒(human papilloma virus, HPV)分型檢測、液基細胞學檢查(liquid-based cytology test, LCT)和鱗狀細胞相關抗原(sguamous cell carcinoma antigen, SCCAg)檢測結果與宮頸錐切術后病理級別的相關性，尋找影響CIN Ⅲ患者預后的相關高危因素。

1資料與方法

1.1一般資料收集2013年9月至2014年9月期間安徽省立醫院婦產科收住的行CKC的CIN Ⅲ患者105例病例資料。患者年齡23~58歲，平均年齡(35.4±6.8)歲,其中要求保留生育能力者34例(占32.4%)。所有患者入院前均在陰道鏡下行宮頸多點活檢，初步診斷為CIN Ⅲ。105例患者中，接觸性出血25例(23.8%)，不規則出血19例(18.1%)，陰道分泌物增多26例(24.8%)，無癥狀體檢發現35例(33.3%)。

1.2術前LCT結果采用國際癌癥協會分級系統(the bethesda system, TBS)(2001年)進行液基細胞學診斷，105例患者入院前行LCT檢查，宮頸液基細胞學涂片報告為未明確診斷意義的不典型鱗狀細胞(ASCUS)26例，輕度鱗狀上皮內病變(LSIL)21例，高度鱗狀上皮內病變(HSIL)18例，細胞學結果陰性40例。

1.3術前HPV檢測結果HPV基因分型檢測試劑盒購自中國凱普生物科技有限公司，15種高危亞型(HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68型)、6種低危亞型(HPV6、11、42、43、44、81型)。105例CIN Ⅲ患者檢測HPV陽性65例，陽性率61.9%，檢測到HPV高危型主要為16型、18型、35型、33型和52型。

1.4血清鱗狀細胞相關抗原檢測所有患者于術前空腹采外周靜脈血，按照SCCAg測定試劑盒(化學發光法)說明書操作步驟進行檢測，檢驗參考值0.10～1.5 ng/mL。

1.5手術方法靜脈麻醉或者硬膜外麻醉后，取膀胱截石位，常規消毒會陰部、陰道、宮頸，宮頸四周注射稀釋的腎上腺素，濃碘液涂宮頸，于碘不著色區外0.5 cm，做環形切口，向宮頸管方向行錐形切除病變宮頸，切除錐底寬度2.5～3.0 cm，高度2.0～3.0 cm，電凝創面止血，創面用1號薇喬線8字或者U形縫合使宮頸成形，術畢陰道內填塞碘紡紗壓條4根壓迫創面，24～72 h后取出。錐切的宮頸組織12點位置用縫線作標記，福爾馬林固定留做病理組織學檢查。

2結果

2.1CKC后病理診斷結果與陰道鏡下多點活檢結果差異比較105例患者中，62例CKC術后病理結果為CIN Ⅲ(其中局灶CIN Ⅲ 5例；CIN Ⅲ 31例、CIN Ⅲ累腺23例；CIN Ⅲ切緣陽性3例)，與陰道鏡下多點活檢病理結果一致，符合率為59.0%；CIN Ⅱ 21例(20.0%)，CIN Ⅰ 13例(12.4%)；慢性宮頸炎5例(4.8%)，較術前病變級別下降；宮頸鱗狀細胞癌4例(3.8%)，較術前病變級別上升。見圖1。

2.2CKC術后病理低危組和高危組血清SCCAg值比較本研究將CKC術后病理為CIN Ⅰ 13例、CIN Ⅱ 21例、慢性宮頸炎5例歸為低危組，共39例；術后病理為CIN Ⅲ 62例和鱗癌組4例歸為高危組，共66例。兩組SCC檢測結果顯示，高危組高于低危組，差異有統計學意義 (P<0.01),見表1。本研究還發現CKC術后病理CIN Ⅲ切緣陽性3例和宮頸鱗狀細胞癌4例的患者術前血清中SCC值(1.10～4.10 ng/mL)均>1.0 ng/mL。

A：慢性宮頸炎；B：局灶CIN Ⅲ；C：CIN Ⅲ累及腺體；D：宮頸鱗狀細胞癌；E：CIN Ⅲ切緣CIN Ⅱ

2.3CKC術后病理低危組和高危組HPV檢測結果比較105例患者中HPV感染 65例，HPV陽性率61.9%，其中高危組HPV陽性率80.3%，低危組HPV陽性率30.8%，兩組間HPV感染率比較差異有統計學意義(χ2=25.505，P<0.01)。本研究發現CKC術后病理CIN Ⅲ切緣陽性3例和宮頸鱗狀細胞癌4例的患者高危型HPV多重亞型感染。

2.4CKC術后病理低危組和高危組LCT檢查結果比較105例患者中，CKC術后高危組LCT異常占71.2%，低危組LCT異常占46.2%，兩組間LCT檢查結果比較，差異有統計學意義(χ2=6.527，P<0.05)。本研究尚發現CIN Ⅲ切緣陽性3例和宮頸鱗狀細胞癌4例的患者同時伴有高危型HPV感染和LCT結果異常。

3討論

CIN是一組與宮頸浸潤癌關系密切的癌前病變的統稱，分為CIN Ⅰ、CIN Ⅱ、CIN Ⅲ，其中CIN Ⅲ是發展為宮頸浸潤癌的關鍵階段。據文獻報道，大約14%CIN Ⅲ可發展為浸潤癌，因此及時診治CIN Ⅲ是早期防治宮頸癌的關鍵。近年來隨著宮頸病變篩查技術的普及，CIN發病率逐漸增高且年輕化，本資料105例CIN Ⅲ患者平均發病年齡為35.4歲，最小23歲。由于陰道鏡下多點活檢取材多表淺、不易取到宮頸管內病變、宮頸病變多中心起源、各中心的不同步性和術者本身的技術水平等多種因素影響，因此具有一定的局限性，易漏診，對宮頸浸潤癌容易造成過低診斷。本研究發現105例CIN Ⅲ患者CKC術后病理結果與術前陰道鏡下多點活檢比較，術后病理為CIN Ⅲ 62例，符合率59.0%，術后較術前活檢病理升級4例，占3.8%，均升級為早期浸潤癌，提示高級別CIN為多中心病灶，病變的程度不一致，陰道鏡下宮頸活檢未能取到最嚴重的病灶。CKC對CIN Ⅲ患者兼有診斷和治療作用，在切除病灶的同時保留生育功能，因此成為年輕患者首選的治療方法。

SCCAg在腫瘤細胞中參與腫瘤的生長，它由鱗癌細胞產生并分泌在體液中，出現在腫瘤的臨床進展階段。近期研究發現，SCCAg與宮頸鱗癌的發生、發展有密切的關系，血清SCCAg水平不僅可反映病情的嚴重程度、有無累及腺體、切緣累及等情況，而且可幫助判斷有無復發和預測患者的預后。有研究報道宮頸癌組術前血清SCCAg水平均高于CIN組和慢性宮頸炎組[1]，本研究發現術后病理高危組高于低危組，血清SCCAg值比較差異有統計學意義 (P<0.01)，術后病理CIN Ⅲ切緣陽性3例和鱗癌4例的患者術前血清中SCCAg值均>1.0 ng/mL，最高達6.10 ng/mL，因此推測血清SCCAg值對估CIN Ⅲ患者的術后病理評估有所幫助。

流行病學和分子生物學資料表明，高危型HPV的持續感染是宮頸疾病發生的最主要因素，HPV感染的早期發現、準確分型對于宮頸病變防治具有重要意義。本研究表明無臨床癥狀體檢者有CIN Ⅲ 35例(33.3%)，因此宮頸疾病的早期篩查意義重大。目前已確定高危型HPV持續感染是宮頸癌前病變及宮頸癌發生發展的必要條件。HPV分為高危型和低危型，常見15種高危型是HPVl6、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82[2-4]。研究報道高危型HPV感染與宮頸癌和CIN有關，其中HPV 16、18亞型占70%[5-7]。本研究105例CIN Ⅲ患者中HPV陽性65例，陽性率61.9%，其中檢出頻次最高的幾個亞型：HPV 16、18、58、52、33、31。本研究還發現CKC術后病理高危組(CIN Ⅲ及以上者)HPV陽性率80.3%，低危組HPV陽性率30.8%，兩組間HPV感染率比較差異有統計學意義(P<0.01)。有研究[8]認為，CKC術后切緣陽性、宮頸腺體受累以及病變的多中心性是治療性宮頸錐切后病變殘留或復發的決定性因素。陳曉端等[9]研究發現高級別子宮頸上皮內瘤變宮頸錐切術后病理孤立性累腺者占38.5%，多灶性累腺者占71.5%，融合性累腺者占36.5%。本研究發現術后病理為CIN Ⅲ 62例中，局灶CIN Ⅲ 5例；CIN Ⅲ 31例、CIN Ⅲ累及腺體23例；CIN Ⅲ切緣陽性3例。現今隨著對HPV和宮頸癌前病變及宮頸癌的關系逐漸深入認識，發現細胞學聯合高危HPV檢測可以增加CIN Ⅲ的檢出和減少癌癥的發生[10,11]，美國陰道鏡宮頸病理學會(ASCCP)建議，對30歲及以上婦女建議聯合使用細胞學和HPV檢測，HPV單獨或聯合細胞學篩查宮頸癌及癌前病變對診斷宮頸疾病檢出率敏感性高。本研究認為陰道鏡活檢診斷為CIN Ⅲ的患者，其術后病理分級隨著術前宮頸細胞學和高危型HPV感染的嚴重程度上升而上升。

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(2015-01-26收稿2015-03-05修回)

Clinical analysis of 105 patients with CIN Ⅲ treated by cold knife cervical conization

ChenZhengzheng，ZhaoWeidong，LeiLei，etal

DepartmentofObstetricsandGynecology,theAffiliatedProvincialHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230001,China

[Abstract]ObjectiveTo investigate the correlation between the pathological results of the patients with cervical intraepithelial neoplasia Ⅲ(CIN Ⅲ)after cold knife cervical conization and squamous cell carcinoma associated antigen(SCCAg), human papilloma virus DNA genotype(HPV), liquid-based cytology test (LCT). MethodsA retrospective analysis of the clinical data was carried out in 105 cases with CIN Ⅲ. The pathological results after cold knife cervical conization were compared with preoperative SCCAg, HPV genotyping test, LCT between high-risk group and low-risk group. ResultsThe levels of SCCAg in high-risk group were significantly higher than those in low-risk group(P<0.01). The positive rates of HPV infection and LCT in high-risk group and low-risk group were compared, and the difference between the two groups was significant(P<0.05). ConclusionThe combined determination of SCCAg, HPV genotyping test and LCT is helpful in observing the pathological results after cold knife cervical conization.

[Key words]Cervical intraepithelial neoplasia；Squamous cell carcinoma associated antigen；Human papilloma virus

通信作者：趙衛東, vitorzhao@163.com

基金項目：國家自然科學基金(編號：81272881)

doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.05.003