促酰化蛋白與相關疾病的研究進展

加米蘭·吳斯曼(綜述)，高　穎(審校)

(新疆醫科大學第一附屬醫院干部病房內二科,烏魯木齊 830054)

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促酰化蛋白與相關疾病的研究進展

加米蘭·吳斯曼(綜述)，高穎※(審校)

(新疆醫科大學第一附屬醫院干部病房內二科,烏魯木齊 830054)

脂肪組織能分泌多種細胞因子,如促酰化蛋白(acylation stimulating protein，ASP)、瘦素、腫瘤壞死因子α、脂聯素、白細胞介素6等。這些脂肪細胞因子在體內能量代謝平衡、糖脂代謝、胰島素作用、攝食、免疫等多方面均發揮重要作用。脂肪組織功能異常被認為是導致胰島素抵抗性心血管疾病的一個重要因素。研究顯示，ASP的生物學功能與胰島素類似，主要是促進脂肪酸酯化和三酰甘油合成，刺激葡萄糖轉運，對糖脂代謝的調節具有重要意義[1]。ASP的基因及轉導途徑決定了ASP的生物學功能，ASP的生物學功能影響了人體各個系統，從而導致機體的相關疾病。現就ASP與相關疾病的研究進展予以綜述。

1ASP基因及轉導途徑

1.1ASP基因ASP是一種源于C3因子的脂源性激素，凡影響C3因子的因素均可調節ASP的生成。有研究使用糖皮質激素刺激內皮細胞后發現，內皮細胞上C3因子降低，但在脂肪細胞、上皮細胞等細胞中C3因子表達增加。而很多疾病中C3基因缺陷最常見，C3基因缺失后可導致ASP缺乏，從而導致ASP作用不足，同時研究發現ASP缺乏餐后三酰甘油的清除明顯延遲，且三酰甘油升高[2]。C3是ASP的前體，有學者發現冠狀動脈疾病、2型糖尿病、血脂紊亂患者中血漿C3水平顯著升高，推測C3基因可能是高血脂、2型糖尿病、動脈粥樣硬化性疾病的危險因子[3]。ASP功能缺陷可能促進上述疾病的發生、發展,C3基因與ASP的相互關系尚待深入研究。

1.2ASP轉導途徑近年來，有研究者鑒定出ASP的功能性受體人C5a新型受體(C5a like receptor-2,C5L2)，ASP主要通過其介導的C5L2信號途徑發揮生物學功能[4]。C5L2屬于G蛋白偶聯受體家族[5]。該蛋白可表達于人體各個系統，且ASP與C5L2結合后能夠顯著誘導細胞的三酰甘油合成和葡萄糖的轉運[6]，當ASP-C5L2信號途徑激活后，磷脂酰肌醇3-激酶、磷脂酶C以及蛋白激酶C信號蛋白被隨之激活。Maslowska等[7]和Boden[8]分別以人皮膚纖維細胞和3T3-L1前脂肪細胞作為研究對象，通過激活或阻斷該信號分子發現ASP-C5L2信號途徑中磷脂酰肌醇3-激酶為ASP下游信號蛋白，而磷脂酰肌醇3-激酶為下游信號分子，這種信號蛋白與信號分子共同介導ASP的生物學功能。除了ASP-C5L2-G蛋白偶聯受體蛋白激酶C抗體途徑外,ASP可能還有其他的信號轉導途徑[9]，這與ASP及其受體分子的主要結構有關，信號轉導途徑的研究也為ASP治療性應用提供了新的研究思路。

2ASP的生物學功能

2.1ASP加速脂肪細胞分化研究證實，ASP具有分化依賴性，ASP誘導前脂肪細胞分化過程中，中期表達脂素、晚期表達大量的脂素將在一定程度上加速ASP合成，而ASP又具有誘導脂肪細胞分化成熟的作用，這一相互增強的過程有利于脂肪細胞加速分化，實現終末分化[10]。ASP誘導前脂肪細胞分化新作用的發現為進一步探討肥胖癥的發病機制開拓了新思路。

2.2ASP影響糖脂代謝研究表明[11]，ASP與代謝綜合征的許多關鍵環節密切相關，它可以影響脂肪細胞功能，還可以可進一步激活胰島素受體下游信號通路，刺激葡萄糖轉運，并通過介導脂肪細胞合成細胞內三酰甘油，當ASP的生物學功能異常時，脂肪細胞內的三酰甘油合成減少，從而引起一系列的脂代謝紊亂。而隨著ASP功能的缺失,各項糖、脂指標向對機體不利的方向發生變化,糖、脂代謝紊亂的發生率也增加，與胰島素作用相似。并發現ASP影響脂肪細胞內糖代謝的同時,也影響脂肪細胞內脂代謝過程，更偏重于影響脂肪細胞內脂代謝過程。

2.3ASP抑制脂肪分解已有學者發現，ASP與機體脂質代謝密切相關，ASP促進脂肪細胞和成纖維細胞的三酰甘油合成增加，同時抑制非酯化脂肪酸的釋放，刺激部分非酯化脂肪酸的再酯化，抑制非酯化脂肪酸的產生，同時抑制脂肪分解[12]。研究表明，高濃度雌激素可調節脂源性激素ASP的生理作用，并增強二酰甘油酰基轉移酶的活性，同時抑制激素敏感性脂肪酶活性,從而抑制脂肪分解[13]。

2.4ASP與胰島素抵抗眾所周知，胰島素抵抗已成為糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)等所共同具有的特征，是常見代謝性疾病的獨立危險因素，近年來成為研究熱點。有學者發現，ASP有刺激胰島β細胞分泌胰島素的作用，而胰島素又刺激脂肪細胞分泌ASP，高ASP水平機體靶組織器官對胰島素敏感性降低或喪失，引起胰島素抵抗，同時出現ASP抵抗[14]。也有學者認為，低ASP水平增加胰島素敏感性，若認為ASP增減可調節胰島素的高低，那么可通過降低ASP水平來阻止胰島素抵抗的發生[15]。總之，ASP介導的胰島素抵抗的作用途徑和機制并不完全清楚，繼續深入探討將為揭示胰島素抵抗的病因以及其相關性疾病的診治開辟新途徑。

3ASP與疾病的關系

3.1ASP與肥胖癥和血脂紊亂目前，ASP的研究已成為肥胖研究的熱點。同時許多關于脂肪代謝異常的研究將焦點轉向ASP，因發現肥胖患者血漿中ASP水平明顯升高,并可以檢測到血脂異常[16]。研究顯示，肥胖的產生機制是因營養物質攝入過量，造成體內能量大量積累，供過于求，造成脂肪在體內的過量積聚，導致身體體質量超出正常值的病癥。研究顯示，體質指數較高時個體總體脂肪增多,導致脂肪細胞中ASP異常增多，因為異常增多的ASP作用于脂肪細胞,可促進三酰甘油的合成，使脂肪更加積累，血脂紊亂的同時加重了肥胖的程度。脂肪細胞數目和體積及分化過程受到影響時，直接影響機體的脂肪總量,也可影響ASP的生成，故推測ASP與血脂及體質指數之間有顯著的相關性，肥胖又是冠心病、原發性高血壓、糖尿病和腦卒中的重要危險因素，故ASP也可能影響肥胖及其相關疾病的發生、發展[17-18]。

3.2ASP與心腦血管疾病ASP主要由脂肪細胞分泌，在高載脂蛋白B血癥患者中發現脂肪細胞ASP受體功能缺陷[19]，血漿ASP水平也顯著升高，在伴有明顯的高三酰甘油及高膽固醇的患者中表現更為突出[20-21]。臨床研究顯示，在腦血管疾病患者中發現高血漿ASP和高血漿三酰甘油等血脂代謝紊亂現象。ASP可能通過多種途徑參與上述疾病的發生，但具體是如何影響及其機制仍不清楚，目前血脂指標異常在臨床上可引起多種心、腦血管疾病，ASP受體功能受損可導致血脂紊亂，血脂紊亂又是心腦血管疾病的獨立危險因素，可能因這層關系，ASP在心腦血管疾病中起重要作用。

3.3ASP與2型糖尿病目前公認為2型糖尿病是一種代謝綜合征，其特點為脂代謝紊亂，2 型糖尿病患者血漿中的ASP、C3等細胞因子均增加，并且獨立于肥胖癥。研究表明，空腹血漿ASP與空腹非酯化脂肪酸、空腹血糖、空腹胰島素、空腹三酰甘油、空腹總膽固醇和空腹載脂蛋白B100、體質指數呈正相關[22]。高ASP水平可降低胰島素敏感性，導致胰島素抵抗，有學者認為ASP可能是通過對體脂和胰島素的影響致血糖升高,從而導致2型糖尿病的發生。研究顯示，脂肪組織不僅作為一個簡單的能量倉庫，更通過和交感神經系統、血管緊張素系統等相互作用，參與炎癥反應和血管病變，ASP的此作用也可導致2型糖尿病及血管病變的發生[23]。另外，深入研究ASP的生物學功能及其在機體內的代謝途徑,將有助于從新的視角研究2型糖尿病的發病機制，并有助于深入探討糖尿病患者發生脂質代謝紊亂的機制。

3.4ASP與腎臟疾病研究表明，很多腎臟疾病，尤其是腎病綜合征患者中存在明顯的脂質代謝紊亂，并發現隨著血脂紊亂的出現腎病綜合征逐漸加重[24]。一項研究分析發現，兒童血漿ASP、C3與血脂和臨床生化指標間有一定的相關性[25]。Hendrick等[26]研究首次提出，ASP參與調節腎臟疾病兒童血脂平衡。與Ozata等[27]對成人腎病綜合征的研究結果一致，可能存在一定程度的ASP功能抵抗。總之，脂源性激素ASP和補體C3參與腎臟疾病患兒血脂代謝的調節，并發現ASP的升高一般發生在嚴重血脂紊亂之前，故可能通過ASP與血脂變化預測腎臟疾病病情趨勢。

3.5ASP與其他疾病國外研究提出，ASP與腫瘤、炎癥、免疫、生殖等疾病有關。研究發現，腫瘤壞死因子α、白細胞介素、單核細胞趨化蛋白1和巨噬細胞炎性蛋白1α等脂肪細胞因子具有致癌功能[28]，而胰島素抵抗狀態下，ASP 能夠在不同程度上抑制這些細胞因子，因此ASP更有望成為腫瘤輔助的切入點,具體機制需更深層次的研究。研究發現，ASP作為一種新的脂肪調節因子，與多種自身免疫病的發生有關，而具體疾病的發生機制需進一步完善[29]。Saleh等[30]發現娠晚期婦女血漿ASP水平明顯升高，一般很多因素可參與妊娠晚期糖、脂代謝的變化。但是，在妊娠晚期血清ASP升高引起人們的關注，尚待深入研究。ASP在其他疾病中的作用也值得深入探索。

4展望

根據近十幾年的國內外資料，對ASP的性質、來源、影響因素、能量代謝、ASP調節及生物學功能等方面進行了很多研究，也取得了很大的進展。有關ASP與脂代謝、心血管及肥胖等方面的研究尚處于起步階段，而ASP在腫瘤、免疫、生殖、多囊卵巢綜合征、肝臟等疾病發病過程中的具體作用機制及其生理功能、與某些細胞因子、相互作用途徑、具體調節機制等問題還待進一步深入研究。

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摘要：促酰化蛋白(ASP)是脂肪組織分泌的一種生物活性物質,ASP與細胞表面的特異性受體結合，在人C5a新型受體、蛋白激酶C和磷脂酰肌醇3-激酶等信號通路的參與下發揮其生物學作用。近年來，對ASP的研究取得重要進展，ASP代謝途徑功能失調與肥胖癥、胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的發生密切相關。該文結合國內外資料,對ASP的信號轉導途徑、生物學功能及與相關疾病的關系進行綜述。

關鍵詞：促酰化蛋白；信號轉導途徑；生物學功能；相關疾病

Research Progress of Acylation Stimulating Protein and the Related DiseasesJiamilan·WuSiMan，GAOYing.(CadreWardInternalMedicineDepartmentTwo,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China)

Abstract:Acylation stimulating protein(ASP) is a biologically active substance secreted by adipose tissue,which binds with specific receptors on cell membrane.It exerts its biological role in the participation of C5a new receptor,PKC and PI3K signaling pathway.In recent years,research on ASP has made significant progress.The dysfunction of ASP metabolic pathway is closely related with the genesis of obesity,insulin resistance,diabetes and cardiovascular diseases.Here is to make a review of ASP from its signaling pathways,biological functions and the related diseases by using domestic and international information.

Key words：Acylation stimulating protein; Signaling pathways; Biological role; Related diseases

收稿日期：2014-03-10修回日期：2014-09-11編輯：伊姍

基金項目：自治區科技支疆項目(2013911113)

中圖分類號：R725
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.010

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0794-03