乙型肝炎病毒相關性肝細胞癌術后應用核苷(酸)類藥物治療

柯　陽，鐘鑒宏，游雪梅，馬　良，向邦德(綜述),黎樂群(審校)

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院肝膽外科，南寧 530021)

?

乙型肝炎病毒相關性肝細胞癌術后應用核苷(酸)類藥物治療

柯陽△，鐘鑒宏，游雪梅，馬良，向邦德(綜述),黎樂群※(審校)

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院肝膽外科，南寧 530021)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的發病率在所有腫瘤中排第6位，致死率排第3位[1]。手術治療是早期HCC首選治療措施，但即使根治性手術，患者預后仍不理想，重要原因就是HCC高復發[1-2]。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是亞洲東部及沙哈拉以南非洲人群罹患HCC的主要病因[1-2]，故HBV相關性HCC術后應用核苷(酸)類藥物[nucleos(t)ide analogues，NAs]抗病毒治療預防腫瘤復發的療效被國內外學者寄予很高期望，近年來，相關研究不斷涌現?，F就其中的進展以及各方觀點的異同做系統總結。

1NAs簡介及HCC術后應用適應證

目前我國大陸臨床使用的NAs主要有4種：拉米夫定(lamivudine，LAM)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)、替比夫定(telbivudine，LdT)和恩替卡韋(entecavir，ETV)。歐美及亞洲其他國家和地區還有替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)、克拉夫定(clevudine)等。其中，LAM、LdT屬L-核苷類似物，ADV、TDF屬無環磷酸化核苷酸類似物，ETV是環戊酰鳥嘌呤類似物，克拉夫定屬L-嘧啶核苷類似物，它們可以在細胞激酶作用下磷酸化后與自然底物脫氧核苷三磷酸競爭，通過HBV相關性DNA多聚酶(反轉錄酶)整合到病毒DNA中引起DNA鏈延長終止[3]。在抗HBV療效上，ETV和TDF相較于LAM或ADV具有更好的抑制病毒復制效能和更高的基因耐藥屏障，LdT抑制病毒復制的效能與ETV和TDF類似，但其耐藥發生率遠高于ETV和TDF[3]。與干擾素相比，口服NAs方便、安全、不良反應少，對存在明顯肝硬化甚至肝衰竭的患者同樣適用[4]，但由于感染細胞核內共價閉合環狀DNA的持續存在，NAs無法徹底清除HBV[5]。

既往HBV相關性HCC患者根據《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》[6]HBV相關性肝硬化內容進行NAs抗病毒治療。最近我國專家建議[7]，對于HBV相關性HCC患者，只要檢測到HBV-DNA陽性，均應給予NAs治療，有條件者優先選用強效高耐藥屏障藥物?；颊咴诮邮芸鼓[瘤治療前，宜盡早予NAs治療，以期將HBV-DNA降至最低，減少HBV再激活[7]。另外，術前HBV-DNA陰性，術后采用經皮肝動脈栓塞化療(transarterial chemoembolization,TACE)、放射治療、全身化療，亦可能引起HBV再激活，故應密切監測HBV-DNA的變化，如出現陽性，可根據《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》HBV相關性肝硬化進行長期NAs治療[7]。

2NAs治療對HBV相關性HCC術后無瘤生存率的影響

經系統檢索PubMed、EMBASE以及萬方和清華同方數據庫，找到2004年1月至2014年4月HBV相關性HCC術后使用NAs治療的一次文獻16篇，包括15篇回顧性研究[8-22]和1篇隨機對照試驗[23]。所有研究均來自中國大陸、中國香港、中國臺灣及日本等亞洲國家和地區，可能與這些亞洲國家和地區HBV流行率高及由HBV慢性感染發展而來的HCC較多有關[1,6]。提取數據見表1。

表1　2004～2014年HBV相關性HCC術后應用NA抗病毒治療相關資料匯總

HBV：乙型肝炎病毒；HCC：肝細胞癌；NA：核苷(酸)類藥物；RFA：射頻消融；TACE：經肝動脈栓塞化療；LAM：拉米夫定；BCLC：巴塞羅那臨床肝癌；Tα1：胸腺肽α1；PEI：經皮無水酒精注射；ETV：恩替卡韋；LdT：替比夫定；#：如LAM出現耐藥，加用阿德福韋酯；△：如LAM出現耐藥，加用阿德福韋酯或換用ETV；斜字體：隨機對照試驗；-：相關數據未給出;*：使用具體某種核苷(酸)類藥物人數

納入分析的16篇文獻均報道了HCC術后無瘤生存率。部分回顧性研究[8-10,14-15,17,21-22]顯示，HBV相關性HCC術后予以LAM為代表的NAs治療，不能提高患者的無瘤生存率；其他回顧性研究[11-13,16,18-20]以及隨機對照試驗[23]表明，與術后對癥支持治療組(對照組)相比，術后予以NAs抗病毒，可以顯著提高患者無瘤生存率。其中一些回顧性研究[21-22]采用了傾向性評分匹配法均衡組間協變量，最大限度地減少了混雜偏倚和選擇偏倚，近似達到了隨機化分配的效果。納入的隨機對照試驗[23]在肝硬化、腫瘤包膜、腫瘤細胞分化、乙型肝炎病毒e抗原陽性、甲胎蛋白5個協變量組間差異有統計學意義，有可能夸大治療效果，造成結果可信度降低。

經氣泡圖系統匯總16篇HBV相關性HCC術后NAs治療文獻中有關無瘤生存率的數據(圖1)，治療組和對照組病例數分別為1265例和5140例，治療組術后1、3、5年無瘤生存率的中位數(最小值～最大值)分別為81.0%(19.7%～90.0%)、64.9%(15.0%～90.0%)和54.0%(28.7%～78.0%)，對照組分別為78.0%(4.5%～86.6%)、56.0%(5.6%～56.0%)和47.0%(14.0%～47.0%)，經Mann-WhitneyU檢驗，術后1、3、5年NAs治療組的無瘤生存率顯著高于同期對照組(P<0.001)。

圖1　肝細胞癌術后核苷(酸)類藥物治療對無瘤生存率影響的氣泡圖　圖中氣泡的大小代表樣本量多少

臨床一般認為，HCC術后2年內的復發原因多為原發瘤肝內播散引起，2年后的復發原因多為在慢性乙型肝炎、肝硬化基礎上多中心發生[24-25]。以往的隨機對照試驗[26]和大樣本多中心回顧性研究[27]均表明，慢性乙型肝炎、肝硬化患者服用NAs抗病毒治療可以減少HCC發生的風險，另外持續高血清滴度的HBV感染和持續或間斷上升的丙氨酸轉氨酶(alanine transaminase，ALT)水平被認為是HCC術后復發的高危因素[28-30]。由于NAs可以抑制HBV相關性DNA復制，促進ALT復常[31]，故理論上，其治療可以預防腫瘤的多中心復發,一些回顧性研究[21-22]支持這一觀點。值得注意的是，隨機對照試驗顯示抗病毒治療亦明顯降低了早期腫瘤復發[23]，可能與高載量的病毒和病毒突變會促進HCC遠處轉移和生長[32-34]，乙型肝炎病毒X抗原會促進HCC的侵襲能力和遠處轉移潛能[35-38]，而NAs治療恰好抑制了這些病毒特性有關。

3NAs治療對HBV相關性HCC術后總生存率的影響

納入分析的文獻中有12篇[8-10,13-14,16-17,19-23]報道了患者術后總生存率，其中10篇文獻[9,13-14,16-17,19-23]顯示，HBV相關性HCC術后NAs治療有效提高了患者的總生存率，另有2篇[8,10]認為NAs治療未能有效提高患者的總生存率。采用氣泡圖系統匯總這12篇HBV相關性HCC術后NAs抗病毒治療文獻中有關總生存率的數據(圖2)，治療組和對照組病例數分別為1157例和4934例，治療組術后1、3、5年總生存率的中位數中位數(最小值～最大值)分別為94.0%(24.0%～100.0%)、81.0%(40.0%～100.0%)和73.0%(71.2%～79.1%)，對照組分別為91.0%(0～92.4%)、74.0%(25.0%～74.0%)和62.0%(32.0%～62.0%)，經Mann-WhitneyU檢驗，術后1、3、5年NAs治療組患者的總生存率顯著高于同期對照組(P<0.001)。

圖2　肝細胞癌術后核苷(酸)類藥物治療對總生存率影響的氣泡圖　圖中氣泡的大小代表樣本量多少

NAs治療組總生存率的獲益，首先來自于其最大限度地長期抑制了患者體內HBV相關性DNA復制和再激活，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止肝炎疾病進展，減少和防治肝臟失代償甚至肝衰竭的發生[8-11,13-14,17,19,21-23,39]；其次由于肝功能改善，在腫瘤復發時，NAs治療患者能獲得更多再次根治性治療的機會，耐受更大的手術切除范圍，更有可能徹底切除腫瘤[8,10,14,17,21-22]；最后，根據前述研究NAs治療減少了腫瘤復發，對改善患者預后有重要意義[11-13,16,18-20,23]。

已有研究按巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期系統對總生存率行分層分析發現，腫瘤分期越早，根治性術后使用NAs抗病毒治療對生存獲益越明顯，而較晚期的腫瘤術后是否使用NAs抗病毒治療對總生存率影響差異無統計學意義[21-22]，與其他研究結論一致[19]。可能與腫瘤分期晚，已發生肝內播散和血管浸潤，且生存時間有限，NAs療效無法完全體現有關。這也為HBV相關性HCC術后NAs治療患者的選擇提供了一定參考。

4近10年文獻中NAs治療組生存指標的線性趨勢

經加權最小二乘法擬合2004～2014年發表的文獻中抗病毒治療組3年無瘤生存率的線性趨勢，結果顯示近10年HCC術后應用NAs治療的3年無瘤生存率并未顯著提高(斜率=-0.316，P=0.910)(圖3)。同法分析近2004～2014年發表的文獻中NAs治療組3年總生存率，得到相似結果(斜率=-1.730，P=0.527)。這可能與LAM上市早，價格較同類藥物便宜，納入分析的文獻治療組絕大多數采用LAM，而少有涉及ETV、LdT等新藥，造成結果相對穩定有關。由于ETV、LdT等較LAM有更強的抗病毒能力且耐藥發生率低[6,40]，隨著其臨床使用量逐漸增加，可以預測未來HBV相關性HCC術后抗病毒治療總體療效將得到明顯提高。

圖3　核苷(酸)類藥物治療組3年無瘤生存率隨文獻發表時間變化的氣泡圖　圖中氣泡的大小代表樣本量，線性趨勢線采用加權最小二乘法擬合(斜率=-0.316，P=0.910)

5HBV相關性HCC術后NAs耐藥的管理

在HBV相關性HCC術后使用NAs抗病毒治療過程中，病毒耐藥是一個極為重要的問題。臨床主要表現為用藥過程中原已下降的HBV-DNA水平再次升高，常伴ALT等肝炎指標異常升高[14,40]。HBV對LAM耐藥性的產生主要與其基因YMDD序列突變有關，少數與YIDD、YVDD突變有關[41]。據Koda等[14]報道，28例HBV相關性HCC術后使用LAM抗病毒治療，經(28.6±16.7)個月隨訪累計11例患者發生YMDD突變，其中6例患者出現暴發性肝炎的表現。與未發生耐藥的患者相比，耐藥不但增加了疾病進一步進展，發生暴發性肝炎、肝功能衰竭的風險，而且加大了后續治療的難度，增加長期治療的成本[40]。

因此專家建議[40]，對于HBV相關性HCC需要應用NAs的患者，應仔細了解患者既往治療史，如接受過某種NAs治療，已發生耐藥的藥物應避免使用，對未接受過NAs治療的患者，應優先選擇強效、高耐藥屏障的抗病毒藥物；其次加強患者對疾病的認識和依從性教育，盡管治療過程中病毒學突破是耐藥的重要表現，但并非所有的病毒學突破均由耐藥導致，研究顯示40%左右的病毒學突破可能與耐藥無關，而是由于患者依從性差所致[42]。另外，口服LAM抗病毒治療時，應每2～3個月檢查一次HBV相關性DNA與肝功能，如出現異常，排除其他因素影響，應高度懷疑為病毒耐藥，有條件者應檢查YMDD突變項目，并及時加用ADV 10 mg/d，或改用ETV 0.5 mg/d治療[6,40]。

6結語

HBV相關性HCC術后應用NAs抗病毒治療能明顯改善無瘤生存率和總生存率。可以說，HBV相關性HCC術后NAs抗HBV治療與針對腫瘤的手術治療同樣重要。具有慢性乙型肝炎、肝硬化背景的HCC患者，檢測HBV-DNA陽性推薦服用NAs，初治患者優先選用強效高耐藥屏障的藥物，且應在服藥同時定期檢測HBV-DNA的變化。對于LAM耐藥患者可加用ADV或換用ENT長期治療。

參考文獻

[1]Forner A,Llovet JM,Bruix J.Hepatocellular carcinoma[J].Lancet,2012,379(9822):1245-1255.

[2]中華人民共和國衛生部.原發性肝癌診療規范(2011版)[J].臨床肝膽病雜志,2011,7(11):1141-1159.

[3]亞太肝病學會慢性乙型肝炎治療共識工作組.亞太地區慢性乙型肝炎治療共識(2012年最新版)[J].臨床肝膽病雜志,2012,28(8):1-21.

[4]彭齊榮,肖必,余宙輝.抗病毒治療在HBV相關性肝癌中的應用現狀與展望[J].醫學綜述,2009,15(24):3687-3690.

[5]Santantonio TA,Fasano M.Chronic hepatitis B:Advances in treatment[J].World J Hepatol,2014,6(5):284-292.

[6]中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(1):16.

[7]中華醫學會肝病學分會肝癌學組.乙型肝炎、丙型肝炎病毒相關性肝細胞癌抗病毒治療專家建議[J].中華消化雜志,2013,33(2):113-128.

[8]Piao CY,Fujioka S,Iwasaki Y,etal.Lamivudine treatment in patients with HBV-related hepatocellular carcinoma-using an untreated,matched control cohort[J].Acta Med Okayama,2005,59(5):217-224.

[9]Shuqun C,Mengchao W,Han C,etal.Antiviral therapy using lamivudine and thymosin alpha1 for hepatocellular carcinoma coexisting with chronic hepatitis B infection[J].Hepatogastroenterology,2006,53(68):249-252.

[10]Kuzuya T,Katano Y,Kumada T,etal.Efficacy of antiviral therapy with lamivudine after initial treatment for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma[J].J Gastroenterol Hepatol,2007,22(11):1929-1935.

[11]Kubo S,Tanaka H,Takemura S,etal.Effects of lamivudine on outcome after liver resection for hepatocellular carcinoma in patients with active replication of hepatitis B virus[J].Hepatol Res,2007,37(2):94-100.

[12]Hung IF,Poon RT,Lai CL,etal.Recurrence of hepatitis B-related hepatocellular carcinoma is associated with high viral load at the time of resection[J].Am J Gastroenterol,2008,103(7):1663-1673.

[13]蔡欣然,黃長玉,周浩輝,等.原發性肝癌術后HBV活躍復制者拉米呋啶治療對腫瘤復發的影響[J].中華肝膽外科雜志,2008,14(5):294-296.

[14]Koda M,Nagahara T,Matono T,etal.Nucleotide analogs for patients with HBV-related hepatocellular carcinoma increase the survival rate through improved liver function[J].Intern Med,2009,48(1):11-17.

[15]Chuma M,Hige S,Kamiyama T,etal.The influence of hepatitis B DNA level and antiviral therapy on recurrence after initial curative treatment in patients with hepatocellular carcinoma[J].J Gastroenterol,2009,44(9):991-999.

[16]倪強,嚴強,袁文斌,等.抗病毒治療和肝動脈栓塞化療聯合應用對乙肝相關性肝癌術后復發的影響[J].中華肝膽外科雜志,2010,16(10):751-753.

[17]Li N,Lai EC,Shi J,etal.A comparative study of antiviral therapy after resection of hepatocellular carcinoma in the immune-active phase of hepatitis B virus infection[J].Ann Surg Oncol,2010,17(1):179-185.

[18]成峰,呂凌,孫倍成,等.抗病毒治療在伴高滴度HBV-DNA原發性肝癌術后復發中的作用[J].南京醫科大學學報,2011,31(6):882-888.

[19]Chan AC,Chok KS,Yuen WK,etal.Impact of antiviral therapy on the survival of patients after major hepatectomy for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma[J].Arch Surg,2011,146(6):675-681.

[20]Wu CY,Chen YJ,Ho HJ,etal.Association between nucleoside analogues and risk of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma recurrence following liver resection[J].JAMA,2012,308(18):1906-1914.

[21]柯陽,鐘鑒宏,游雪梅,等.抗病毒治療對乙型肝炎相關性肝細胞癌患者根治性術后的影響[J].中國腫瘤臨床,2013,40(19):1184-1188.

[22]Ke Y,Ma L,You XM,etal.Antiviral therapy for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after radical hepatectomy[J].Cancer Biol & Med,2013,10(3):158-164.

[23]Yin J,Li N,Han Y,etal.Effect of antiviral treatment with nucleotide/nucleoside analogs on postoperative prognosis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma:a two-stage longitudinal clinical study[J].J Clin Oncol,2013,31(29):3647-3655.

[24]黎樂群,彭濤,林進令.復發性肝細胞癌的細胞來源對復發時間的影響[J].中國腫瘤臨床,2000,27(8):635-636.

[25]Zhong JH,Ma L,Li LQ.Postoperative therapy options for hepatocellular carcinoma[J].Scand J Gastroenterol,2014,49(6):649-661.

[26]Liaw YF,Sung JJ,Chow WC,etal.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease[J].N Engl J Med,2004,351(15):1521-1531.

[27]Matsumoto A,Tanaka E,Rokuhara A,etal.Efficacy of lamivudine for preventing hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B:A multicenter retrospective study of 2795 patients[J].Hepatol Res,2005,32(3):173-184.

[28]Yang T,Lu JH,Zhai J,etal.High viral load is associated with poor overall and recurrence-free survival of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative resection:a prospective cohort study[J].Eur J Surg Oncol,2012,38(8):683-691.

[29]Maeda T,Shimada M,Harimoto N,etal.Prognosis of early hepatocellular carcinoma after hepatic resection.Hepatogastroenterology,2008,55(85):1428-1432.

[30]Cheung YS,Chan HL,Wong J,etal.Elevated perioperative transaminase level predicts intrahepatic recurrence in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy[J].Asian J Surg,2008,31(2):41-49.

[31]Shaikh T,Cooper C.Reassessing the role for lamivudine in chronic hepatitis B infection:a four-year cohort analysis[J].Can J Gastroenterol,2012,26(3):148-150.

[32]Huang Y,Wang Z,An S,etal.Role of hepatitis B virus genotypes and quantitative HBV DNA in metastasis and recurrence of hepatocellular carcinoma[J].J Med Virol,2008,80(4):591-597.

[33]Huang Y,Tong S,Tai AW,etal.Hepatitis B virus core promoter mutations contribute to hepatocarcinogenesis by deregulating SKP2 and its target,p21[J].Gastroenterology,2011,141(4):1412-1421.

[34]Mun HS,Lee SA,Kim H,etal.Novel F141L pre-S2 mutation in hepatitis B virus increases the risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic genotype C infections[J].J Virol,2011,85(1):123-132.

[35]Lara-Pezzi E,Gomez-Gaviro MV,Galvez BG,etal.The hepatitis B virus X protein promotes tumor cell invasion by inducing membrane-type matrix metalloproteinase-1 and cyclooxygenase-2 expression[J].J Clin Invest,2002,110(12):1831-1838.

[36]Ou DP,Tao YM,Tang FQ,etal.The hepatitis B virus X protein promotes hepatocellular carcinoma metastasis by upregulation of matrix metalloproteinases[J].Int J Cancer,2007,120(6):1208-1214.

[37]Liu H,Xu L,He H,etal.Hepatitis B virus X protein promotes hepatoma cell invasion and metastasis by stabilizing Snail protein[J].Cancer Sci,2012,103(12):2072-2081.

[38]Cheng AS,Wong N,Tse AM,etal.RNA interference targeting HBx suppresses tumor growth and enhances cisplatin chemosensitivity in human hepatocellular carcinoma[J].Cancer Lett,2007,253(1):43-52.

[39]Huang G,Lai EC,Lau WY,etal.Posthepatectomy HBV reactivation in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma influences postoperative survival in patients with preoperative low HBV-DNA levels[J].Ann Surg,2013,257(3):490-505.

[40]參加乙型肝炎病毒耐藥討論會專家.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理[J].傳染病信息,2013,26(1):1-9.

[41]Liaw YF.Management of YMDD mutations during lamivudine the-rapy in patients with chronic hepatitis B[J].J Gastroenterol Hepatol,2002,17 Suppl 3:S333-337.

[42]Hongthanakorn C,Chotiyaputta W,Oberhelman K,etal.Virological breakthrough and resistance in patients with chronic hepatitis B receiving nucleos(t)ide analogues in clinical practice[J].Hepatology,2011,53(6):1854-1863.

摘要：慢性乙型肝炎患者運用核苷(酸)類藥物(NAs)治療已取得良好抗病毒效果，并降低了肝細胞癌(HCC)發生的風險，故研究人員推測乙型肝炎病毒(HBV)相關性HCC患者術后應用NAs亦有可能獲益。2004年來有關HBV相關性HCC根治性手術后應用NAs療效的研究不斷增多，這些研究的氣泡圖系統匯總結果顯示：HBV相關性HCC術后應用NAs治療可明顯提高患者無瘤生存率和總生存率；HBV相關性HCC患者HBV-DNA陽性，應給予NAs治療；初始治療者優先選用強效高耐藥屏障藥物，且應密切監測HBV耐藥情況；對于拉米夫定耐藥患者可加用阿德福韋酯或換用恩替卡韋長期治療。

關鍵詞：肝細胞癌；乙型肝炎病毒；氣泡圖；核苷(酸)類藥物；根治性手術；生存率

Nucleoside/Nucleotide Analogues for Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma after Radical HepatectomyKEYang,ZHONGJian-hong,YOUXue-mei,MALiang,XIANGBang-de,LILe-qun.(DepartmentofHepatobiliarySurgery,AffiliatedTumorHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China)

Abstract:Significant advances have been made in nucleoside(nucleotide) analogues (NAs) therapy to treat chronic hepatitis B, and this therapy reduces the risk of hepatitis B virus (HBV)-related hepatocellular carcinoma (HCC) in some patients, therefore some researchers reason NAs may also benefit HBV-related HCC patients after radical hepatectomy. From 2004, there are more and more studies which investigated outcomes of antiviral therapy with NAs for HBV-related HCC. Now a systematical review has been made for these studies by bubble plots and the results show that postoperative NAs therapy not only increases recurrence-free survival rates, but also enhances overall survival rates. Patients with HCC should take NAs if they have positive HBV-DNA. For patients with no NA treatment history, the potent and high-resistance-barrier drugs should be the best choice, and close monitoring of HBV resistance at the same time is indispensable; moreover, for lamivudine-resistant patients, adefovirdipivoxil plus lamivudine or entecavir should be used for long term treatment.

Key words:Hepatocellular carcinoma; Hepatitis B virus; Bubble plot; Nucleos(t)ide analogues; Radical hepatectomy; Survival rate

收稿日期：2014-04-28修回日期：2014-08-25編輯：相丹峰

基金項目：國家科技重大專項課題(2012ZX10002010)；廣西科學研究與技術開發項目(桂科攻10124001-A4)

中圖分類號：R735.7
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.015

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0807-05