短期強化胰島素治療對初診2型糖尿病患者下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響

吳學虎，姜　菊，閆穩平，李文英

(廊坊市中醫院內四科，河北 廊坊 065000)

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短期強化胰島素治療對初診2型糖尿病患者下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響

吳學虎※，姜菊，閆穩平，李文英

(廊坊市中醫院內四科，河北 廊坊 065000)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.047

許多研究證實，顯著和持續的高血糖造成的糖毒性以及血清非酯化脂肪酸增加所致的脂毒性引起胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、胰島素分泌下降、胰島β細胞功能衰竭[1-2]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者早期存在依賴性血管舒張功能的紊亂，與高血脂、高血糖和IR相關。胰島素治療不僅可以降血糖，還可以抑制脂肪分解，減輕脂毒性，從而打斷糖毒性和脂毒性對胰島β細胞功能和胰島素敏感性的損害作用。T2DM患者存在不同程度的下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic pituitary adrenal，HPA)軸功能改變，T2DM患者HPA功能失調，導致糖皮質激素水平升高，加重糖、脂代謝紊亂，章汝霜等[3]研究表明，T2DM患者清晨唾液皮質醇升高與餐后2 h血糖、IR顯著相關。T2DM患者HPA軸功能失調與多種代謝因素相關,如胰島素不足、血糖升高、海馬損傷、糖皮質激素異常等。本研究主要針對初診T2DM進行干預治療，探討其胰島素強化治療對HPA軸功能的影響。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2012年1~12月廊坊市中醫院診治的初診T2DM患者40例為研究對象。參照2008年美國糖尿病協會制訂的糖尿病診療指南[4](空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L)確診T2DM。其中男29例、女11例，病程1～12個月，平均(4.8±0.3)個月；年齡24～56歲，平均(45.3±2.4)歲；身高155～175 cm，平均(164.4±2.3) cm；體質指數 20～26 kg/m2，平均(23.5±1.4)kg/m2；腰臀比0.6～1.0，平均(0.8±0.1)；收縮壓為110～133 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),平均(125.3±3.2)mmHg。入選條件：空腹血糖≥11.1 mmol/L，無嚴重的急慢性并發癥，從未接受口服降糖藥或胰島素治療，未使用調脂藥物，無急慢性感染性疾病，無自身免疫性疾病。

1.2方法

1.2.1標本收集入院當日8:00、16:00、24:00抽取靜脈血樣3 mL，加入含有乙二胺四乙酸的抗凝管，1000 r/min離心30 min(離心半徑15 cm,貝克曼Allegra X-15R臺式離心機)，取血漿置于-20 ℃冰箱中待測皮質醇、促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)。

1.2.2短期強化胰島素治療患者均采用糖尿病標準熱卡飲食，用微量血糖儀每日監測毛細血管血糖至少7次(三餐前，三餐后2 h，睡前，部分人測凌晨0點血糖)。胰島素強化治療應用美國MiniMed508型胰島素泵持續皮下輸注胰島素(諾和銳R)，將胰島素緩慢泵入體內，起始全天胰島素總量=體質量(kg)×0.5,基礎量和餐前大劑量各占1/2,餐前大劑量以1∶1∶1分布于三餐前。根據血糖調整胰島素基礎輸注量及追加量，使血糖水平達到目標血糖值。采用羅氏樂康全Ⅱ血糖儀檢測末梢血糖，以空腹血糖4.0～6.0 mmol/L、餐后2 h血糖6.0～7.8 mmol/L為血糖控制目標。記錄達到良好血糖控制的時間，胰島素用量。密切監測血糖，根據血糖值隨時調整胰島素用量，治療期間堅持飲食及運動治療，不加口服降糖藥，2周后停止強化治療，治療結束后再次抽空腹血測血糖、血脂、糖化血紅蛋白及胰島素等指標。治療期間及治療后隨訪12個月，全程堅持飲食和運動治療，糖化血紅蛋白>7.0%時，加用二甲雙胍(杭州中美醫藥有限公司)口服，強化治療期間單純胰島素治療血糖值難達標而需加用降糖藥者均未列入本研究。

1.3生化指標檢測高敏C反應蛋白(OLYMPUSAU5400 全自動生化分析儀)測定采用免疫比濁法；血糖測定采用己糖激酶法；糖化血紅蛋白采用高效液相色譜法(PDQ-plus 全自動糖化血紅蛋白檢測儀，美國Primus公司)；血清胰島素采用放射免疫法，血糖、血脂測定應用貝克曼庫爾特AU680全自動生化儀測定；采用酶學法、終點法測定肝、腎功能。酶法測定總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇。皮質醇測定應用德國西門子公司IMMULITE 1000全自動化學發光儀，采用免疫化學發光法檢測，試劑盒由北京北方生物技術研究所提供。ACTH應用順序免疫量度實驗,化學發光法測定，由天津德普生物技術和醫學產品有限公司提供檢測試劑盒，測定儀器為IMMULITE ONE全自動化學發光免疫分析儀(美國DPC公司)。

1.4相關數據計算方法胰島素分泌指數=20×空腹胰島素/[空腹血糖-3.5]，IR指數=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

2結果

2.1初診T2DM患者治療前后高敏C反應蛋白及血糖水平變化治療后，初診T2DM患者高敏C反應蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖、胰島素抵抗指數、糖化血紅蛋白均較治療前顯著下降(P<0.05)，胰島素分泌指數較治療前顯著增高(P<0.05)，見表1。

2.2初診T2DM患者治療前后血脂水平變化治療后，初診T2DM患者總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇均較治療前顯著下降(P<0.05)，高密度脂蛋白膽固醇較治療前顯著增高(P<0.05)，見表2。

2.3初診T2DM患者治療前后血漿皮質醇、ACTH水平變化治療后，初診T2DM患者皮質醇各時點均較治療前顯著降低(P<0.05)，ACTH與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.4隨訪40例患者經過2周強化胰島素泵治療后，全部停用任何降糖藥物，僅以生活方式干預血糖已經達標，全部病例隨訪12個月，18例在6個月加用二甲雙胍，每次0.5 g，每日3次；22例患者僅予生活方式干預。

表1　初診2型糖尿病患者治療前后高敏C反應蛋白及血糖水平變化　±s,n=40)

時間總膽固醇三酰甘油高密度脂蛋白膽固醇低密度脂蛋白膽固醇治療前5.7±0.92.5±1.81.0±0.33.6±0.9治療后4.5±1.01.5±0.71.2±0.32.0±1.0t5.2322.8912.7434.922P<0.05<0.05<0.05<0.05

表3　初診2型糖尿病患者治療前后血漿皮質醇、ACTH水平變化　±s,n=40)

ACTH：促腎上腺皮質激素

3討論

糖尿病是一種慢性或長期高血糖為特征的代謝綜合征，其發病率呈逐年上升趨勢，2010年Yang等[5]研究指出，糖尿病前期的患病率已高達15%，在我國20歲以上人群總體患病率為9.7%。T2DM起病隱匿，且患病率較高，占糖尿病患者的90%左右。現代醫學認為，遺傳、肥胖、營養及IR是糖尿病的病因，其中IR是T2DM的一個早期主要特征。胰島素具有促進葡萄糖進入細胞、加速葡萄糖利用、抑制糖異生、抑制神經元電生理活動的作用，Kjaer等[6]應用腦內胰島素刺激下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素，ACTH釋放激素可能與胰島素降血糖導致HPA軸功能發生改變相關。另外，胰島素對脂肪代謝亦有影響，促進脂肪合成，抑制脂肪組織釋放脂肪酸，降低血中脂肪含量。脂質代謝紊亂在糖尿病的病理過程中具有重要作用，T2DM患者常有血脂異常情況，血脂異常與IR密切關聯，是IR綜合征的一個重要部分。

大量細胞培養研究發現，高脂肪酸及高糖聯合作用可減少β細胞基因表達、增加胰島素原合成及胰島β細胞凋亡，提示糖脂聯合毒性是胰島β細胞功能障礙的重要原因[7]。持續高血糖可損害胰島β細胞功能及外周組織的胰島素敏感性，即葡萄糖毒性，它在早期是可逆的，臨床短期胰島素強化治療雖不能完全阻止胰島β細胞功能的衰竭，但可延緩其進展速度。有文獻指出，短期胰島素強化治療可恢復或部分恢復胰島素分泌的第一時相，使血糖得到較長時間的良好控制[8]，僅通過飲食運動治療就能使血糖得到良好維持，在T2DM患者β細胞功能早期失代償階段，通過短期治療可以逆轉或改善其功能，從而獲得病情的長期緩解。初診T2DM患者早期胰島素強化治療能在病程較短的病例中使半數以上患者誘導出血糖正常的“蜜月期”，這不是個別現象，而是較為普遍的規律[9]。

HPA軸是神經內分泌的中樞，其組織結構海馬、杏仁核、下丘腦旁室核在整個HPA軸活動中起重要作用[10]。海馬損傷會引起血中皮質醇水平升高，皮質醇長期分泌增多會導致一系列HPA軸調節功能紊亂，同時加重IR作用，中性脂肪分解加強，導致血清非酯化脂肪酸顯著增高，同時也促使高胰島素血癥發生，減少細胞對葡萄糖的攝取，糖代謝紊亂。HPA軸同時具有外周調節作用，主要通過依靠血皮質醇對糖代謝和脂代謝進行調節，糖脂代謝異常又影響皮質醇的分泌。糖皮質激素受下丘腦-垂體調節，糖皮質激素分泌的多少直接影響胰島素的敏感性[11]。胰島素是HPA軸功能重要調節因子，高胰島素水平可升高血漿皮質醇水平。糖尿病患者長期血糖控制不佳，會導致HPA軸功能亢進，血皮質醇升高。HPA軸分泌具有晝夜節律性，早晨、下午、夜間皮質醇呈下降趨勢，而皮質醇受到ACTH調控，因此觀察血脂變化、ACTH、皮質醇等是HPA軸功能的重要指標。本研究結果表明，胰島素強化治療能改善患者血糖水平、血脂水平和皮質醇水平，調節HPA軸功能，使糖尿病代謝紊亂恢復。本研究在測定血糖的同時，也對糖化血紅蛋白進行測定。糖化血紅蛋白測定是篩選糖尿病較為理想的指標，也對糖尿病的并發癥預測有一定的預測意義。糖尿病患者糖化血紅蛋白值升高為正常的2～3倍，糖尿病得到控制后，糖化血紅蛋白下降、恢復比血糖晚3～4周，因此，血糖測定具有直接的價值，而糖化血紅蛋白具有輔助監測的價值。

綜上所述，初診T2DM療效評價除需要監測血糖、血脂水平外，HPA軸功能的監測也可以作為評價T2DM血糖控制指標，早期的胰島素強化干預治療是T2DM重要治療方案，具有普遍臨床意義。

參考文獻

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致作者：

1.文章中使用縮略語、略稱、代號時，在首次出現時必須加注中文并寫出英文全稱，如：肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)。

2.參考文獻的書寫要規范(包括標點符號)，格式如下：

①期刊： 作者.文題[J].刊名，年，卷(期)：起-止頁碼.

②專著： 著者.書名[M].版次.出版地：出版者，出版年：起-止頁碼.

臨床研究

摘要：目的觀察短期強化胰島素治療對初診2型糖尿病(T2DM)患者血糖、血脂及下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能的影響。方法對廊坊市中醫院2012年1~12月收治的40例空腹血糖≥11.1 mmol/L的初發T2DM患者進行短期胰島素泵強化治療2周，比較其治療前后血糖、血脂變化和高敏C反應蛋白水平，胰島素分泌指數和胰島素抵抗指數，治療前后8：00、16：00、24：00患者的血漿皮質醇、促腎上腺皮質激素(ACTH)水平。結果①治療后，高敏C反應蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖、胰島素抵抗指數、糖化血紅蛋白較治療前下降[(1.24±0.05) mg/L比(2.74±0.35) mg/L，(6.5±1.5) mmol/L比(12.3±1.6) mmol/L,(8.1±1.9) mmol/L比(15.6±3.4) mmol/L,(1.95±0.08)比(3.65±0.05),(7.3±1.6)%比(9.3±2.2)%,P<0.05]；胰島素分泌指數較治療前顯著增高[(41±6)比(17±3)，P<0.05]。②治療后，總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇均較治療前下降[(4.5±1.0) mmol/L比(5.7±0.9) mmol/L,(1.5±0.7) mmol/L比(2.5±1.8) mmol/L,(2.0±1.0) mmol/L比(3.6±0.9) mmol/L,P<0.05]；高密度脂蛋白膽固醇較治療前明顯增高[(1.2±0.3) mmol/L比(1.0±0.3) mmol/L,P<0.05]。③治療后，皮質醇各時點(8：00、16：00、24：00)較治療前均顯著降低[(505±87) nmol/L比(605±34) nmol/L，(174±46) nmol/L比(292±58) nmol/L，(42±6) nmol/L比(95±18) nmol/L,P<0.05]；ACTH各時點與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。④全部病例隨訪12個月，1年后最終轉歸：18例予以口服降糖藥，22例患者僅予生活方式干預。結論初診T2DM療效評價除需要監測血糖、血脂水平外，HPA軸功能的監測也可以作為評價T2DM血糖控制的指標，早期的胰島素強化干預治療是T2DM的重要治療方案，具有普遍臨床意義。

關鍵詞：糖尿病，2型；胰島素；下丘腦-垂體-腎上腺

Study on the Effect of Short-term Intensive Insulin Therapy on Hypothalamus-Pituitary-Adrenal Axis Function of Newly Diagnosed Patients with Type 2 DiabetesWUXue-hu,JIANGJu,YANWen-ping，LIWen-ying.(TheFourthSectionofInternalMedicine,LangfangHospitalofTraditionalChineseMedicine,Langfang065000,China)

Abstract：ObjectiveTo observe the effect of short-term intensive insulin therapy on the levels of blood glucose and blood lipid as well as hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis function of newly diagnosed patients with type 2 diabetes(T2DM).MethodsA total of 40 patients with primary onset of T2DM(fasting plasma glucose level≥11.1 mmol/L) admitted in Langfang Hospital of Traditional Chinese Medicine from Jan.2012 to Dec.2012 were given short-term intensive insulin pump treatment for 2 weeks.Levels of blood glucose and blood lipid and high sensitive C-reactive protein(hs-CRP),and the insulin secretion index(HOMA-β),insulin resistance index(HOMA-IR) before and after treatment,as well as levels of plasma cortisol and adrenocorticotrophic hormone(ACTH) at 8：00,16：00,24：00 before and after treatment were compared.Results①Levels of hs-CRP,fasting plasma glucose(FPG),plasma glucose 2 h after dinner,HOMA-IR,HBA1Cwere significantly decreased compared with those before treatment,there were statistically significant differences[(1.24±0.05) mg/L vs (2.74±0.35) mg/L,(6.5±1.5) mmol/L vs (12.3±1.6) mmol/L,(8.1±1.9) mmol/L vs (15.6±3.4) mmol/L,(1.95±1.08) vs (3.65±3.05),(7.3±1.6)% vs (9.3±2.2)%,P<0.05];while HOMA-β level was significantly increased compared with that before treatment[(41±6) vs (17±3),P<0.05].②Levels of total cholesterol(TC),triglyceride(TG),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C) were decreased than those before treatment[(4.5±1.0)mmol/L vs( 5.7±0.9)mmol/L,(1.5±0.7) mmol/L vs (2.5±1.8)mmol/L,(2.0±1.0) mmol/L vs (3.6±0.9) mmol/L,P<0.05];level of high density lipoprotein cholesterol(HDL-C) was significantly higher than that before treatment[(1.2±0.3) mmol/L vs (1.0±0.3) mmol/L,P<0.05].③After treatment,levels of cortisol at each time point(8：00,16：00,24：00) were significantly decreased compared with those before treatment[(505±87) nmol/L vs (605±34) nmol/L，(174±46) nmol/L vs (292±58) nmol/L，(42±6) nmol/L vs (95±18) nmol/L,P<0.05];while there were no statistically significant differences of ACTH levels at each time point between before and after treatment(P>0.05).④All the patients were followed up for 12 months,and got final prognosis after 1 years;among all the cases,18 cases were treated with oral hypoglycemic agents,the other 22 patients were only treated with lifestyle intervention.Conclusion Concerning the evaluation of treatment effect on newly diagnosed patients with T2DM,it is not only necessary to monitor the levels of blood glucose and blood lipid,but also to take HPA axis function as another evaluation index of glycemic control in patients with T2DM.Early intensive insulin intervention therapy is important treatment method for patients with T2DM,with general clinical significance.

Key words：Diabetes mellitus type 2; Insulin; Hypothalamus-pituitary-adrenal gland

收稿日期：2014-01-13修回日期：2014-08-14編輯：相丹峰

中圖分類號：R587.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0893-03