免疫抑制劑沖擊治療甲狀腺相關性眼病的臨床觀察

代永紅，耿艷秋，劉建光，張　健，孟秀瑾，房　輝

(1.玉田縣醫院內分泌科，河北 玉田 064100; 2.唐山工人醫院內分泌二科，河北 唐山 063000)

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免疫抑制劑沖擊治療甲狀腺相關性眼病的臨床觀察

代永紅1※，耿艷秋1，劉建光1，張健1，孟秀瑾1，房輝2

(1.玉田縣醫院內分泌科，河北 玉田 064100; 2.唐山工人醫院內分泌二科，河北 唐山 063000)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.065

甲狀腺相關性眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)是一種與甲狀腺疾病相關的器官特異性自身免疫性疾病，是最常見的眼眶疾病之一。TAO主要表現為眼球突出、眼外肌增粗、眼球活動受限、瞼裂增大、暴露性角膜炎、壓迫性視神經病變等，除影響容貌外，還可引起視力下降，甚至導致失明，給患者帶來了極大痛苦[1-2]。目前尚無理想治療方案，病情多呈反復發作，是臨床治療難以攻克的難點。本研究主要分析免疫抑制劑沖擊治療的療效與安全性，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2006年2月至2010年2月在河北省玉田縣醫院就診的TAO患者44例，均符合TAO診斷標準[3]，男18例、女26例，年齡28～50歲，平均(38.8±6.4)歲，病程3～12個月。其中甲狀腺功能亢進者36例、甲狀腺功能低下者5例、甲狀腺功能正常者3例。患者均應用美國甲狀腺協會甲狀腺相關性眼病分級(NOSPECS)標準[4]和Mourits等[5]制訂的活動性評分標準進行評估。所有患者均處于活動期，臨床活動性評分≥4分，臨床分級在4級以上，而且無糖尿病、高血壓、消化性潰瘍、骨質疏松、嚴重感染及肝腎功能不全等應用糖皮質激素的禁忌證。依據隨機數字表法將上述患者分為沖擊組和對照組，每組22例。兩組患者在年齡、性別、病情分布上差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性，見表1。

1.2治療方法患者均給予相同的基礎治療：人工淚液點眼，戴深色眼鏡，夜間休息抬高頭部，必要時佩戴眼罩等。甲狀腺功能亢進癥患者給予抗甲狀腺藥物，甲狀腺功能減退癥患者給予替代治療，盡量使甲狀腺功能恢復正常。給予利尿劑減輕球后水腫，同時注意補充鉀和鈣，維持電解質平衡。保護胃黏膜，對癥處理眼壓升高、血壓升高、失眠等情況。沖擊組給予靜脈滴注甲潑尼龍(輝瑞制藥比利時公司生產，批號：Y02701)1000 mg/d，連續3 d，而后靜脈滴注環磷酰胺(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，批號：14081225)200 mg/d，連續10 d，每月1次，連續沖擊3個療程。對照組采用口服潑尼松(天津力生制藥股份有限公司生產，批號：145033)60 mg/d，連續3個月。所有患者均隨訪24個月。

表1　兩組TAO患者一般資料的比較

a為t值，余為χ2值；TAO：甲狀腺相關性眼病

1.3觀察項目治療前所有患者須照相，以便治療后做效果對比。治療前后注意觀察血糖、血壓、體質量變化和有無感染情況。

1.4療效判定標準根據NOSPECS分級變化及活動性評分標準[4]進行評定。顯效：軟組織受累明顯改善，NOSPECS分級減輕≥1級或活動性評分下降≥2分，眼球突出減輕≥2 mm；有效：病情改善但未達到顯效標準；無效：NOSPECS分級及活動性評分無明顯變化；惡化：NOSPECS分級升高≥1級或活動性評分升高≥1分。

2結果

2.1兩組患者臨床療效的比較治療3個月后，沖擊組療效優于對照組，兩組間差異有統計學意義(Z=-2.291，P=0.007)，見表2。

表2　兩組TAO患者臨床療效的比較　(例)

TAO：甲狀腺相關性眼病

2.2兩組不良反應發生率的比較沖擊組不良反應發生率為68.2%(15/22)，對照組為77.3%(17/22)，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.458,P>0.05)，見表3。

表3　兩組TAO患者不良反應發生率的比較 　(例)

TAO：甲狀腺相關性眼病

2.3兩組患者復發率的比較兩組總有效患者1年和2年內復發率比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4　兩組TAO患者復發率的比較　[例(%)]

TAO：甲狀腺相關性眼病

3討論

TAO是細胞免疫與體液免疫共同介導的一種自身免疫性疾病，其確切的發病機制尚未完全闡明。研究發現，TAO患者眼眶軟組織有大量CD34+纖維細胞浸潤，減少了原位促甲狀腺激素受體的數量，致使出現大量未結合的促甲狀腺激素，促進纖維細胞分泌大量的白細胞介素6和腫瘤壞死因子α，從而使糖胺聚糖的合成增加、細胞生長，導致肌容積和眶內脂肪容積的增大、炎性水腫、肌肉損傷以及瘢痕形成[6]。另有文獻報道，甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺微粒體抗體均參與浸潤性突眼的形成[7]。

TAO治療的目的是保護和恢復視功能、減少患者痛苦并改善其容貌外觀。在疾病的發展過程中，病情的惡化與靜止相互競爭性存在，疾病的活動性導致疾病的惡化，是影響免疫治療效果的決定性因素。糖皮質激素一般作為治療活動性TAO的首選藥物[8]，也是最常用和有效的治療方法，可改善視神經損傷、阻止軟組織的炎癥反應、改善未纖維化的眼外肌的運動功能。但是糖皮質激素的應用勢必會引起一些不良反應，如血糖升高、血壓升高、潰瘍病、體質量增加、骨質疏松甚至股骨頭壞死等。目前給藥方式一般是長期口服潑尼松治療，雖然取得了一定的治療效果，但服藥周期長，不良反應明顯，患者依從性差，經常導致治療失敗。一直以來，如何在取得良好療效的同時避免不良反應的發生是應用糖皮質激素治療TAO的難題。本研究結果顯示，沖擊組療效優于對照組，說明大劑量甲潑尼龍聯合環磷酰胺間歇沖擊治療的療效優于長期口服潑尼松，提示短期大劑量應用糖皮質激素能有效抑制機體內免疫反應，緩解眼球后軟組織的水腫及增生，使已經突出的眼球回縮，從而達到較好的治療效果。另外，環磷酰胺是一種比糖皮質激素弱的免疫抑制劑，但是能有效改善局部結膜充血、改善畏光、流淚等刺激癥狀。因此，兩者合用能取長補短，增強各自的免疫作用，又避免了各自增加劑量所引起的更多不良反應的發生[9]。但是，兩組中均有無效甚至惡化的病例，可能與病程及活動期的判定誤差有關。

兩組沖擊治療的不良反應發生率與對照組相當，差異無統計學意義(P<0.05)，系糖皮質激素在體內作用時間短，即使劑量大，也能有效避免不良反應的發生。兩組1年內及2年內復發率比較差異無統計學意義。以上結果均提示，大劑量免疫抑制劑沖擊治療活動性TAO安全有效、療程短，患者依從性好，有臨床應用價值。但是，為了更有說服力，需要加大樣本量并進行更遠期的療效觀察，以期為臨床治療TAO提供更為有力的依據。

參考文獻

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[6]Douglas RS,Afifiyan NF,Hwang CJ,etal.Increased generation of fibrocytes in thyroid-associated ophthalmopathy[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(1):430-438.

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[8]郟文亭，崔岱.甲狀腺相關性眼病發病機制及藥物治療新進展[J].醫學綜述,2012,18(21):3599-3601.

[9]陸篤成，吳達行.醋酸潑尼松和環磷酰胺聯合治療活動性浸潤性突眼的療效評估[J].中國醫藥導報,2010,7(22):19-20.

摘要：目的探討免疫抑制劑沖擊治療甲狀腺相關性眼病(TAO)的療效及安全性。方法選取2006年2月至2010年2月在河北省玉田縣醫院就診的TAO患者44例，依據隨機數字表法分為沖擊組和對照組，每組22例。沖擊組連續3 d靜脈滴注甲潑尼龍(1000 mg/d)，而后連續10 d靜脈滴注環磷酰胺(200 mg/d)，每月1次，連續沖擊3次。對照組采用口服潑尼松(60 mg/d)持續治療，以后逐漸減量直至停藥。觀察兩組的療效、不良反應發生率及復發率。結果經過3個月治療，沖擊組療效優于對照組，差異有統計學意義(Z=-2.679，P<0.05)。沖擊組不良反應發生率為68.2%，1年內復發率為26.3%，2年內復發率為36.8%，對照組不良反應發生率為77.3%，1年內復發率為7.1%，2年內復發率為28.6%，兩組相比差異均無統計學意義(P>0.05)。結論免疫抑制劑沖擊治療TAO有效且安全。

關鍵詞：Graves眼病；免疫抑制劑；環磷酰胺；沖擊治療

Clinical Study on Immunosuppressive Stosstherapy for Thyroid Associated OphthalmopathyDAIYong-hong1,GENGYan-qiu1,LIUJian-guang1,ZHANGJian1,MENGXiu-jin1,FANGHui2.(1.DepartmentofEndocrinology,YutianCountyHospital,Yutian064100,China; 2.DepartmentofEndocrinology,TangshanWorker′sHospital,Tangshan063000,China)

Abstract：ObjectiveTo investigate the effect of immunosuppressive stoss therapy on thyroid associated ophthalmopathy(TAO).MethodsA total of 44 patients with TAO admitted in Yutian County Hospital from Feb.2006 to Feb.2010 were divided into stosstherapy group and control group according to random number table,with 22 cases in each group.Patients in the stoss therapy group received intravenous infusion of methylprednisolone(1000 mg/d) for the first 3 days and cyclophosphamide(200 mg/d) for the following 10 days every month,and were treated for 3 months.Patients in the control group orally took metacortandracin (60 mg/d) for 3 months,and the dosages were gradually decreased until withdrawal.ResultsAfter treatment of 3 months,the treatment effect of the stoss therapy group was better than that of the control group,the difference was statistically significant(Z=-2.679，P<0.05).In the stoss therapy group,the incidence rate of adverse reaction was 68.2%,the reoccurrence rate in 1 year was 26.3%,and the reoccurrence rate in 2 years was 36.8%.While in the control group,the incidence rate of adverse reaction was 77.3%,the reoccurrence rate in 1 year was 7.1%, and the reoccurrence rate in 2 years was 28.6%,there were no statistically significant differences between the two groups(P>0.05).ConclusionImmunosuppressive stoss therapy is safe and effective in treating thyroid associated ophthalmopathy.

Key words：Graves ophthalmopathy; Immunosuppressive agents; Cyclophosphamide; Stoss therapy

收稿日期：2013-11-15修回日期：2014-08-20編輯：孫洪芳

中圖分類號：R581.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0931-02