國產酒石酸美托洛爾片的溶出度質量評價

嚴 菲，蔡美明，李忠紅，陳民輝

江蘇省食品藥品監督檢驗研究院，南京 210008

國產酒石酸美托洛爾片的溶出度質量評價

嚴 菲，蔡美明，李忠紅，陳民輝*

江蘇省食品藥品監督檢驗研究院，南京 210008

目的：通過考察國內7家不同生產企業的酒石酸美托洛爾片與參比制劑（商品名：倍他洛克TM）的體外溶出情況評價藥品質量。方法：參照日本《藥品品質再評價工程擬定流程》中對溶出度試驗條件的規定，分別考察不同廠家的酒石酸美托洛爾片在水、pH 1.2的氯化鈉鹽酸溶液、pH 4.0的醋酸鹽緩沖液及pH 6.8的磷酸鹽緩沖液4種介質中的體外溶出行為，溶出方法為漿法，轉速為50 r·min-1。采用相似因子法比較7家企業的酒石酸美托洛爾片與參比制劑溶出行為的差異。結果：7家企業酒石酸美托洛爾片的溶出行為存在較大差異，C、F、G企業樣品在4種溶出介質中的f2值均小于50，溶出曲線與參比制劑不相似。結論：國內某些生產企業的酒石酸美托洛爾片與參比制劑的溶出行為有顯著差異，仿制藥品的質量應予以關注。

酒石酸美托洛爾片；參比制劑；溶出曲線；相似因子

酒石酸美托洛爾（metoprolol tartrate）是世界十大暢銷藥品之一，也是全球銷量最大的β受體阻滯劑。本品作為治療高血壓、心絞痛的首選藥物，入選中國 《國家基本藥物目錄》。1975年Astra公司研發酒石酸美托洛爾片，商品名為倍他樂克，歷經20余年，至今仍暢銷不衰。國內已有多家企業生產酒石酸美托洛爾片，但由于各企業制劑工藝、生產質量控制不同，其產品的內在質量存在較大差異。

比較多種pH溶出介質中藥物的溶出曲線差異是藥品審評機構評價口服固體制劑內在質量的一種重要手段，可用于評估不同來源的同一制劑內在質量差異[1]。目前文獻未查閱到酒石酸美托洛爾片在多種介質中溶出曲線的對比研究的報道。因此，本文參照日本 《藥品品質再評價工程擬定流程》中溶出度試驗條件，對國產7個廠家生產的酒石酸美托洛爾片與參比制劑倍他洛克進行體外溶出行為比較，為國產酒石酸美托洛爾片的質量控制及處方工藝改進提供參考依據。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

AT 7smart off-line自動溶出系統（瑞士Sotax公司）；UV2401紫外可見分光光度計（日本島津公司）；CPA225D型電子天平（德國賽多利斯天平公司）。

1.2 試藥

酒石酸美托洛爾對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100084-201102，純度：100.0%）；濃鹽酸、醋酸、醋酸鈉、氯化鈉、磷酸二氫鉀、無水磷酸氫二鈉均為分析純；試驗用水為去離子純凈水。

8家不同生產企業的酒石酸美托洛爾片取樣資料見表1。

表1 8家生產企業的酒石酸美托洛爾片

2 方法與結果

2.1 測定條件

照紫外-可見分光光度法 （《中國藥典》2010年版二部附錄ⅣA）測定，在274 nm的波長處測定吸光度。

2.2 溶出介質的配制

介質1：蒸餾水。

介質2：pH 1.2氯化鈉的鹽酸溶液。取氯化鈉2.0 g，加水適量溶解后，加鹽酸7 mL，再加水稀釋至1000 mL，搖勻，即得。

介質3：pH 4.0的醋酸鹽緩沖液。將0.05 mol·L-1醋酸溶液與0.05 mol·L-1醋酸鈉溶液按16.4∶3.6體積比混合，搖勻，即得。

介質4：pH 6.8的磷酸鹽緩沖液。取磷酸二氫鉀1.7 g和無水磷酸氫二鈉1.775 g，加水溶解并定容至1000 mL，搖勻，即得。

2.3 對照品溶液的制備

精密稱取酒石酸美托洛爾對照品約10 mg，置100 mL量瓶中，分別加“2.2”項下的4種溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。

2.4 溶出度測定

分別取“2.2”項下的4種溶出介質500 mL，采用漿法，轉速為50r·min-1，分別在5、10、15、30、45min取溶液5 mL，同時補充同體積空白溶出介質。將取出的溶液用0.45 μm微孔濾膜過濾后，照“2.1”項下的條件測定，按外標法計算各時間點的溶出量。

參比制劑在4種溶出介質中的溶出曲線見圖1。由圖1可見，參比制劑在介質2、3、4中15 min內累積溶出量幾乎達到100%，而在介質水中15 min內累積溶出量僅為82%，明顯低于其他3種介質。廠家參比制劑研究結果曾顯示，酒石酸美托洛爾在水中極易溶解。但在本含量測定試驗中，采用水為溶劑時，含量測定結果只有95%，使用2%氯化鈉的鹽酸溶液為溶劑時，測定結果可達100%。分析原因可能是由于處方中的輔料減緩了酒石酸美托洛爾在水中溶解的速度。

圖1 參比制劑樣品在4中不同介質中的溶出曲線

7家國內企業生產的酒石酸美托洛爾片和參比制劑在4種溶出介質中的溶出曲線見圖2。由圖2可知，在4種介質中，僅有少數企業樣品在15 min內累積溶出量達85%，6家企業（除企業C外）的樣品在45 min內累積溶出量均達到80%以上。國產企業樣品和參比制劑之間、國產企業樣品之間的溶出過程均存在差異。

圖2 7家企業樣品與參比制劑在4種不同介質中的溶出曲線圖

2.5 數據處理及分析

采用美國FDA推薦的相似因子法計算各企業樣品與參比制劑的相似因子f2值，結果見表2。表明C、F、G企業樣品在4種溶出介質中的f2值均小于50，溶出行為與參比制劑不相似。

表2 8家生產企業的酒石酸美托洛爾片在4種介質中的相似因子f2值

3 討 論

3.1 溶出條件的選擇

3.1.1 溶出儀的選擇 本試驗采用Sotax自動溶出儀，主要功能是自動進行樣品取樣收集，并實現自動吹掃殘液，最大程度減少了誤差，大大提高了試驗效率。溶出儀的機械性能好壞對溶出度試驗最終結果是否準確有著十分重要的影響，因此在本試驗過程中，每三個月由Sotax工程師對儀器的機械參數（溫度、槳桿晃動度、轉速、溶出杯的中心度、溶出杯的垂直度、漿的中心高度、底板水平度等）進行校驗后，采用水楊酸溶出度校準片對儀器進行化學校驗，以確保測定結果準確性。

3.1.2 溶出試驗條件的確定 《中國藥典》[2]2010年版二部標準中溶出度試驗以pH 1.2的氯化鈉鹽酸溶液為溶出介質，采用籃法，轉速為100 r·min-1，取樣時間為30 min，按此標準檢驗7家企業樣品與參比制劑的溶出度，其結果均符合規定。如果僅從藥品檢驗標準出發，很難判斷產品內在質量和生產工藝的差異性。因此參照《藥品品質再評價工程擬定流程》中對溶出度試驗條件的規定，根據《日本藥典》配制方法制備pH 1.2的氯化鈉的鹽酸溶液、pH 4.0的醋酸鹽緩沖液及pH 6.8的磷酸鹽緩沖液3種溶出介質，模擬消化道不同部位的體液，采用漿法取代籃法，轉速為50 r·min-1（通常認為50 r·min-1與中老年人體內胃腸蠕動強度基本一致）。通過上述條件測定溶出曲線，可以發現不同廠家的樣品溶出行為存在差異。

3.2 溶出曲線相似性的評價方法

溶出曲線相似性的評價方法有多種[3-4]，其中非模型依賴法——相似因子法和模型依賴法——Weibull分布模型法使用最多。美國FDA在1999年的《口服固體藥物生物利用度和生物等效性研究指南》中首次推薦使用相似因子法來評價溶出度。FDA認為，相似因子f2可作為評價工藝或處方中輔料改變時制劑溶出曲線間的差異性評價參數，以及參比制劑與受試制劑間溶出曲線的差異性評價參數。因此，相似因子法被推薦為比較溶出曲線相似性的首選方法。當f2值在50～100時，表明兩制劑的溶出曲線相似或等同；當f2值小于50時，表明兩制劑的溶出曲線不相似。

3.3 國產酒石酸美托洛爾片的溶出曲線總體評價

本試驗考察7家企業樣品和參比制劑在4種介質中的溶出曲線情況，結果顯示，不同企業樣品溶出行為存在較大的差異，采用相似因子法比較，結果表明C、F、G企業樣品在4種介質中的溶出曲線與參比制劑均不相似。制劑在體外溶出和體內吸收好壞，除和藥物本身性質有關，還與處方、制劑原料、藥物輔料、包衣材料和工藝條件等因素密切相關。由于7家企業所使用的原輔料、處方、制備工藝等不同，片劑質量存在較大差異。

4 小 結

溶出度是固體制劑的重點評價項目，其在一定程度上初步體現制劑的生物利用度，反映產品的內在工藝質量。本試驗結果為國內企業改進制劑處方和生產工藝、評定和控制藥品質量提供了參考依據，同時也為開展酒石酸美托洛爾片溶出度一致性評價工作奠定了基礎。但這種溶出行為的差異是否影響國內產品的體內吸收過程及療效，還有待進一步的探討和研究。

[1] 張啟明，謝沐風，寧保明等.采用多條溶出曲線評價口服固體制劑的內在質量[J].中國醫藥工業雜志，2009，40（12）：946.

[2] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].二部，2010：864.

[3] 夏錦輝，劉昌孝.固體藥物制劑的體外溶出度的統計學評價分析[J].中國藥學雜志，2000，35（2）：130.

[4] 陳賢春，吳 清，王玉蓉，等.關于溶出曲線比較和評價方法[J].中國醫院藥學雜志，2007，27（5）：662.

Dissolution Evaluation of Metoprolol Tartrate Tablets

YAN Fei,CAI Mei-ming,LI Zhong-hong,CHEN Min-hui*
Jiangsu Institute for Food and Drug Control,Nanjing 210008

Objective:To evaluate the quality of metoprolol tartrate tablets from 7 different domestic manufacturers by determining their dissolution.Methods:The dissolution of different metoprolol tartrate tablets were determined in the following 4 kinds of mediums,namely water,pH 1.2 sodium chloride hydrochloric acid solution,pH 4.0 acetate buffer solution and pH 6.8 phosphate buffer solution.The dissolution tests were proceeded by paddling at 50 r·min-1.The differences in the dissolution rates among the reference preparation and the 7 domestic products were evaluated by a similarity factor method.Results:The dissolution curves of metoprolol tartrate tablets from the 7 domestic manufacturers were different.Thef2factors of products from manufacturers C,F and G were under 50.The drug release behavior showed significant difference with that of the reference preparation.Conclusion:There are significant differences in the quality among the metoprolol tartrate tablets from different manufactures.Attentions should be paid to the quality of domestic metoprolol tartrate tablets.

Metoprolol tartrate tablets;Reference preparation;Dissolution curve;Similarity factor

R927.11

A

1673-7806（2015）06-546-03

嚴菲，女，主管藥師 E-mail:planfy77@sina.com

*通訊作者陳民輝，男，主任藥師 E-mail:Chenminhui@sina.com

2015-04-29

2015-11-20