星點設計法優化鹽酸伊托必利分散片處方

岳 莉，王江濤，龍連清，蘇 亮

迪沙藥業集團，山東威海 264200

星點設計法優化鹽酸伊托必利分散片處方

岳 莉，王江濤，龍連清，蘇 亮

迪沙藥業集團，山東威海 264200

目的：采用濕法制粒工藝制備鹽酸伊托必利分散片。方法：以崩解時間、溶出度和混懸系數為評價指標，對輔料用量進行響應面分析法優化設計。結果與結論：處方最優工藝參數：乳糖占44.78%，微晶纖維素占25.75%，交聯聚維酮占5.53%。該工藝下樣品的崩解時間、溶出度和混懸系數等各指標參數達到較理想結果，符合分散片的質量要求。

鹽酸伊托必利；分散片；響應面分析法

鹽酸伊托必利（itopride hydrochloride）適用于治療功能性消化不良，具有多巴胺D-受體拮抗活性和乙酰膽堿酯酶抑制活性，通過兩者的協同發揮促胃腸蠕動的作用。此外，由于具有拮抗多巴胺D-受體活性，本品尚有一定的抗嘔吐作用。

分散片是一種口服速釋劑型，能在水中迅速崩解成均勻的混懸液，具有服用方便、迅速崩解、快速吸收、生物利用度高，尤其適合老、幼和吞咽固體困難的患者服用等特點[1-2]，制備工藝簡單，能有效降低藥物的不良反應。鑒于此，筆者采用星點設計-效應面分析法，優化鹽酸伊托必利分散片的處方參數，制備的鹽酸伊托必利分散片符合質量標準、性質穩定，增加了用藥選擇。

1 藥品、輔料與儀器

伊托必利原藥（修正藥業集團柳河制藥，批號20130818）；伊托必利對照品（國家食藥監管總局生物檢定所）；伊托必利分散片（自制，50 mg/片）；參比制劑樣品（瑞士雅培制藥有限公司，商品名：為力蘇誖）。

微晶纖維素、硬脂酸鎂、低取代羥丙基纖維素（遼寧奧達制藥）；交聯聚維酮、聚丙烯酸樹脂Ⅳ（北京鳳禮精求商貿）；乳糖（江蘇道寧藥業）；十二烷基硫酸鈉（湖南爾康制藥）；交聯羧甲基纖維素鈉（德國JRS集團）；淀粉（曲阜市天利藥用輔料公司）；所用試劑均為分析純。

1260高效液相色譜儀（安捷倫）；U-2910雙光束紫外可見分光光度計（日立）；ML204電子天平（梅特勒-托利多儀器有限公司）；HLSH2-6A濕法混合制粒機 （北京航空制造工程研究院）；YK-100搖擺式顆粒機（江陰市方圓機械制造有限公司）；SYH-5三維運動混合機 （南京鑫飛干燥設備廠）；MB35鹵素水分測定儀 （上海奧豪斯儀器有限公司）；ZP-10旋轉式壓片機 （國藥龍立科技有限公司）；YPD-3000C智能片劑硬度測定儀、CJY-2A片劑脆碎度硬度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；ZBS-6G智能崩解試驗儀、RC806溶出試驗儀 （天津天大天發科技有限公司）。

2 方 法

2.1 處方與制備工藝

鹽酸伊托必利、微晶纖維素、乳糖、交聯聚維酮、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂均過100目標準篩，混勻后加入適量5%聚丙烯酸樹脂Ⅳ的95%乙醇溶液制軟材，以22目錦綸篩網制粒，于多功能流化床內50～55℃的溫度干燥，20目錦綸篩網整粒，加入外摻的崩解劑及潤滑劑，混合均勻，放置密閉容器內，測定顆粒中主藥的含量，計算確定片重，壓片即可。

2.2 溶出度測定[3]

取供試品，照溶出度測定法（《中國藥典》2010年版二部附錄ⅩC第一法），以900mL水為溶出介質，轉速為100 r·min-1，依法操作，5 min取溶液10 mL；濾過，精密量取續濾液5 mL，置25 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻；照紫外-可見分光光度計法（《中國藥典》2010年版二部附錄ⅣA）在258 nm的波長處測定吸光度。另取鹽酸伊托必利對照品適量，精密稱定，加水溶解并稀釋制成每毫升中約含10 μg的溶液，同法測定，計算溶出量。

2.3 單因素考察

2.3.1 崩解劑的篩選 在保持其他因素不變的情況下，選用6%交聯聚維酮、6%低取代羥丙基纖維素及6%交聯羧甲基纖維素鈉為處方中崩解劑，以交聯聚維酮的效果最優，故選擇其為該處方中的崩解劑。

2.3.2 稀釋劑的篩選 在保持其他因素不變的情況下，選用淀粉、乳糖、微晶纖維素作為處方中的稀釋劑，三者在各試驗處方中的比例均為70%。以乳糖和微晶纖維素為稀釋劑的效果最優，故選擇乳糖和微晶纖維素為處方中稀釋劑。

2.4 處方用量的優化

2.4.1 星點設計優化[4]在預實驗基礎上，選用乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酮為處方輔料，濕法制粒壓片。為進一步優化分散片處方中輔料用量，采用星點設計法，以乳糖用量（X1/g）、微晶纖維素用量（X2/g）、交聯聚維酮用量（X3/g）為自變量，以分散片崩解時間（Y1/s）、溶出度（Y2/%）及混懸系數（Y3×10-2）為評價指標，根據星點設計原理，每個因素取5個水平，進行線性回歸和二項式擬合，評價指標的總評“歸一值”（overall desirability，OD），公式如下：

試驗的因素和水平結果見表1、表2。

2.4.2 模型建立與方差分析 采用Statistica 6.0統計分析軟件對表2數據進行處理，二項式擬合所得模型的R值（0.915）遠大于用線性擬合回歸所得模型的R值（0.399），故選擇二項式（公式2）擬合數據。

由表3可見，二項式系數b2、b8、b9的P＞0.05，擬合顯著性不佳。故舍棄b2、b8、b9項重新進行二項式擬合，得公式（3）。公式（3）擬合分析得出整體模型的P值小于0.0001，相關系數R為0.909，表明該二次方程模型極顯著。

3 結 果

3.1 效應面優化與預測

應用Statistica 6．0軟件分別繪制鹽酸伊托必利分散片指標與各因素的三維效應面圖 （見圖1），以此直觀反映各因素間的交互作用對OD值的影響。軟件綜合分析得處方用量最優值為：乳糖用量為144.48 g，微晶纖維素用量83.06 g，交聯聚維酮用量17.83g，即在處方中所占的比例分別為乳糖占44.78%，微晶纖維素占25.75%，交聯聚維酮占5.53%。

表1 星點設計因素水平

表2 星點設計實驗結果

表3 二次多項式各系數及其顯著性檢驗

最佳的處方優化結果依據模型采用簡單直觀的方法——描繪效應面法獲得。由圖1可見，乳糖用量于中值附近，OD值較大；交聯聚維酮用量增加、微晶纖維素用量減少，可使OD值增大，故從三維響效應曲面和等高線圖上直接讀取處方用量的最優值為：乳糖用量144.48 g，微晶纖維素用量83.06 g，交聯聚維酮用量17.83 g，即在處方中所占的比例分別為乳糖占 44.78%，微晶纖維素占25.75%，交聯聚維酮占5.53%。

圖1 不同因素對OD值影響的效應面圖

3.2 驗證實驗

根據模型的最佳工藝條件進行3次平行驗證實驗，測得3批樣品的評價指標見表4。結果可見，實測值與預測值偏差較小，誤差在可接受范圍以內，表明本實驗所建立的模型具有很好的預測能力。

3.3 自制樣品與參比制劑的檢測結果對比

3批鹽酸伊托必利分散片生產驗證的樣品溶出度、含量、有關物質的檢測結果均符合質量標準，且品質優于參比制劑。見表5。

表4 3批工藝驗證結果

表5 自制樣品與參比制劑對比

4 結 論

本研究采用星點設計響應面分析法優化鹽酸伊托必利分散片的處方條件，采用綜合評分法處理，主觀性與預測性強，在最優工藝條件下樣品的崩解時間、溶出度和混懸系數等各指標參數均達到較理想結果。星點設計響應面分析法較因子分析而言，精度仍有待提高，且試驗次數偏多，但星點設計已在制劑處方和工藝優化中得到了一定范圍的應用。

[1] 陳志明，陸偉根，王大林.分散片制備技術[J].中國醫藥工業雜志，2004，35（6）：371-3.

[2] 陳 鷹，匡長春，宋 琪，等.分散片的研究與應用[J].中國藥師，2001，4（1）：62-4.

[3] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].北京：化學工業出版社，2010：附錄ⅣA、ⅩC.

[4] 邱宏聰，劉布鳴.星點設計-效應面法優選崗松總黃酮提取工藝[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19（12）：46-9.

Optimization ofthe Preparation ofItopride Hydrochloride Dispersible Tablet Using Response Surface Methodology

YUE Li,WANG Jiang-tao,LONG Lian-qing,SU Liang
DiSha Pharmaceutical Group,Weihai,Shandong 264200

Objective:To prepare itopride hydrochloride dispersible tablets by wet granulation.Methods:The formulation of itopride hydrochloride dispersible tablets was optimized in terms of disintegrating time,dissolution and suspensibility by response surface methodology designing.Results and Conclusion:The optimized formulation of the itopride hydrochloride dispersible tablets contained lactose 44.78%,microcrystalline cellulose 25.75%and cross-linked polyvinyl pyrrolidone 5.53%.Under the optimized formulation, disintegration time,dissolution and suspension coefficient achieved desirable results,which meets the quality standards.

Itopride hydrochloride;Dispersible tablets;Response surface methodology

R943

A

1673-7806（2015）06-555-03

岳莉，女，碩士研究生 E-mail:lily1357@126.com

2015-05-19

2015-07-27