急性腎損傷并肺部感染患者的抗菌方案階段性調整探析

陳 瑤，宋香清婁底市中心醫院藥劑科，婁底 47000；湖南省腫瘤醫院藥學部，長沙 4003

急性腎損傷并肺部感染患者的抗菌方案階段性調整探析

陳 瑤1，宋香清2
1婁底市中心醫院藥劑科，婁底 417000；2湖南省腫瘤醫院藥學部，長沙 410013

目的：對急性腎損傷并肺部感染患者臨床抗菌方案進行評價和調整。方法：利用PK/PD理論優化抗菌治療的綜合評價參數的定量范圍，以及根據CCr值（內生肌酐清除率）對用藥方案進行調整。結果及結論：急性腎損傷初期處于腎衰階段的患者，CCr大幅下降，全程使用PIP/TAZ（哌拉西林/他唑巴坦）4.5 g q8h的給藥方案，其給藥劑量或給藥頻次明顯超量。對該類患者，建議初期采用PIP/TAZ 4.5 g q24h～q36h的給藥方案，逐步過渡到4.5 g q8h。

藥動學-藥效學理論；內生肌酐清除率；急性腎損傷；肺部感染；哌拉西林他唑巴坦

藥物代謝/效應動力學（PK/PD）理論為優化抗菌治療的重要依據[1]；而內生肌酐清除率（CCr）是腎功能不全患者藥物劑量調整最具參考價值的指標[2]。本文試圖利用PK/PD理論結合CCr值變化[3]，探討急性腎損傷合并肺部感染患者的抗菌方案的合理性并進行劑量調整，以期為臨床提供參考。

1 PK/PD綜合評價指標與給藥方案優化

根據PK/PD特點[4]，諸如β-內酰胺類的時間依賴性抗菌藥物，其抗菌效應與藥物峰濃度（Cmax）關系相對不大，而與血藥濃度維持在最低抑菌濃度（MIC）以上的時間（即T＞MIC）更為密切。一般來說，這類抗菌藥物的血藥濃度達到4～5倍MIC時，殺菌作用即處于飽和狀態，盲目加大劑量不僅增加不了多少療效，反而增大不良反應發生的概率。同時，這類藥物通常只有當T＞MIC%（指血藥濃度的時間＞MIC所占給藥間隔時間的百分比）達到40%～50%時療效才較明顯[5]。對于廣譜的頭孢菌素類，通常該值超過40%時，對葡萄球菌屬療效最佳[6]。這類抗菌藥物PK/PD的綜合評價參數是T＞MIC，其具體表達見圖1。

2 腎損傷患者與給藥方案優化

多數β-內酰胺類抗菌藥物治療指數大，安全性高，但因主要經由腎臟排泄，嚴重腎衰時可導致藥物蓄積性不良反應。故根據患者腎功能減退程度調整劑量尤為重要。由于CCr（式①）與腎小球濾過率（GFR）基本呈平行關系，可定量正確反映腎功能狀態，故以CCr估算腎功能損害程度并以此調整劑量最具參考價值[2]。

圖1 T＞MIC在血藥濃度—時間圖的區域

對腎功能減退患者，臨床常用減量法、延長給藥間期法以及兩法相結合進行給藥方案調整[7]。減量法即首次劑量按正常劑量給藥，然后保持給藥間期不變，逐次減少用量，其劑量可用公式計算：

延長給藥間期法即保持每次用量不變，給藥間隔時間延長，其給藥間期可用公式計算

其中：D為劑量、T為重復給藥間隔時間、P為病人、N為正常人、t1/2為半衰期

3 PIP/TAZ給藥方案的合理性探析

3.1 病史摘要及抗感染治療過程

患者男，45歲，59 kg。因發熱、嘔吐、寒戰、黃色水樣便腹瀉多日且尿量減少于8月19日入本院急診。查Scr 941.8 μmol·L-1，BUN 984.4 μmol·L-1，次日以“急性腎損傷，并發肺部感染”入住腎內科。因疑為P.aeruginosa（銅綠假單胞菌）感染，經驗性予以注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉 （PIP/TAZ，惠氏制藥）4.5 g q8h抗感染治療，并取痰標本進行微生物培養和藥敏試驗。第6日培養結果示P.aeruginosa對PIP/TAZ敏感，MIC為1 mg·L-1，維持原方案，第18日查Scr 195.3 μmol·L-1。

患者住院間幾次（第6日、第10日、第12日、第14日）的腎功能檢查結果示Scr分為780.7、404.5、249.6、230.5 μmol·L-1。

3.2 PK/PD參數確定

因PIP/TAZ是一個復方制劑，每支4.5 g（哌拉西林∶他唑巴坦=8∶1），含哌拉西林4.0 g（以下均以哌拉西林量為準進行計算）。說明書載明，哌拉西林t1/2范圍為0.7～1.2 h（本文取t1/2為1 h），且不受劑量和靜滴時間的影響。結合消除速率常數K的公式（K=0.693/ t1/2）計算，可知在正常人體內的K哌拉西林為0.693/h。

該患者處于急性腎損傷階段，將入院時Scr值941.8 μmol·L-1代入式①計算得CCr為7.28 mL·min-1。因該藥說明書提示肌酐清除率＜20 mL·min-1時，PIP半衰期延長2倍，即該患者K值為0.3465/h。取說明書示表觀分布容積Vd（0.18～0.3 L·kg-1），中間值0.25 L·kg-1，結合患者體重59.0 kg，得Vd為14.75 L。

3.3 基于PK/PD理論的給藥方案探析

假設PIP/TAZ的動力學模型為單房室模型，則一室模型的單劑量恒速靜滴給藥的血藥濃度隨時間變化的過程由如下公式④、⑤進行處理。公式④和公式⑤分別反映了單劑量恒速靜滴過程中（藥時曲線上支段）和靜滴后（藥時曲線下支段）血藥濃度隨時間的變化情況。

（其中：C為血藥濃度；K0為零級滴注速度（以單位時間內的藥物輸入量表示）；Vd為表觀分布容積；K為消除速率常數；Cmax為血藥峰濃度；t輸為滴注時間）。

t輸的計算：根據PIP/TAZ說明書規定，其滴注時間不少于30 min，結合該藥的溶媒量（100 mL）、恒速輸注方式以及常規滴速（40～60滴/min，即2～3 mL·min-1）計算，約1 h內輸注完畢，即t輸=1 h。

t1和Cmax的確定：血藥濃度首次達到MIC的時刻為t1，t輸時刻的C即Cmax。將K0=4000、K=0.3465、Vd= 14.75和藥敏試驗測得MIC=1 mg·L-1，代入公式④得t1=0.0037h；將t輸=1h等代入④得Cmax=229.19mg·L-1。

t2-t輸的確定：這段時間是指從藥物峰濃度消除到MIC濃度所需的時間，可根據公式⑤計算。將Cmax= 229.19，K=0.3465代入公式⑤得t2-t輸=15.68 h。

T＞MIC的時間即為（t輸-t1）+（t2-t輸），即16.68 h（1-0.0037+15.68 h），表明對于該患者只要給藥1次，則哌拉西林的抗菌效應即可持續16.68 h。

給藥間隔的評價：根據上述T＞MIC的時間可知，對于該患者只要給藥1次，則哌拉西林的抗菌效應即可持續16.68 h，但臨床實際每隔8 h給藥1次，給藥間隔過短，且該患者處于急性腎損傷，此方案加重了患者的腎臟的排泄負擔。

3.4 基于CCr調整給藥方案的合理性探析

3.4.1 減量法調整劑量 根據患者入院時的腎功能狀況，若利用減量法對PIP/TAZ原方案（折合為哌拉西林的方案為4.0 g q8h）進行調整，那么將DN= 4.0、t1/2N=1、t1/2P=2帶入公式②即可求得哌拉西林DP為2.0 g，折算為PIP/TAZ減量法的理論方案應是2.25 g q8h。

3.4.2 延長給藥間隔法 若利用延長間隔時間法對PIP/TAZ原方案進行調整，可將TN=8、t1/2P=2、t1/2N=1帶入公式③即可求得TP為16 h。表示哌拉西林延長間隔時間法的理論方案應為4.0 g q16h（折合為PIP/ TAZ延長間隔時間法的理論方案應是4.5 g q16h）。

3.4.3 PIP/TAZ階段性調整給藥方案建議 該患者為急性腎功能損傷，但在治療過程中腎功能有所恢復。故抗菌藥物的使用也須根據肌酐清除率的變化進行調整。根據PIP/TAZ說明書有關PIP的消除半衰期在不同腎功能狀態下的變化的提示，結合該患者PIP/TAZ的實際給藥方案（溶媒量、輸注速度與輸液方式），不同腎功能狀態下PIP的相關PK/PD參數的理論值見表1。

患者入院初期或至少在入院第6～7日前，由于腎功能處于衰竭期（或CCr＜20 mL·min-1），若采用延長時間間隔法的方案（PIP/TAZ為4.5 g q16h），根據表1中數據，計算PIP的T＞MIC%為99.98%，仍遠大于50%。故筆者認為若將上述方案的給藥間期由q16h延長至q24h～q36h，則PIP的T＞MIC%為46.33%～69.5%，仍可達到40%～50%的目標閾值，不僅滿足了腎功能低下患者依據CCr調整用藥方案的原則，還可減少由于藥物蓄積可能導致的不良反應。這一方案理論上在入院初期臨床效果應該是顯著的。

但隨著腎功能的逐漸恢復，若一直采用PIP/ TAZ 4.5 g q24h～q36h的方案T＞MIC%，勢必達不到40%～50%的目標閾值。假設患者對PIP的清除能力逐漸接近正常水平，或CCr逐漸升高接近或超過20 mL·min-1時，按表1中數據，計算PIP的T＞MIC%為23.92%～35.87%，小于40%。提示一直沿用上述方案是不合理的。同時根據PIP/TAZ藥品說明書提示，CCr＞20 mL·min-1與否可作為基本方案（PIP/TAZ 4.5 g q8h）的轉折點，將CCr=20 mL·min-1代入公式①計算得到Scr為331.78 μmol·L-1，可理解為當Scr≤331.78 μmol·L-1時4.5 g q8h方案合理。由患者住院間的Scr變化可知，患者8月20～29日用藥劑量過大或間隔時間過短，8月30日即可采用原方案。

表1 該例患者不同腎功能階段單次靜滴PIP/TAZ 4.5 g（折合PIP 4.0 g）的相關PK/PD參數的理論值

由于該患者的腎功能狀態是一個逐漸恢復的過程，故認為其抗菌方案可大致分為如下三個階段進行調整：第一階段（入院的前6～7天），患者腎功能處于衰竭期，對藥物的清除能力較低，建議采用PIP/TAZ 4.5 g q24h～q36h的方案；第二階段（入院的第8～11天），患者腎功能處于恢復期，CCr逐漸接近20 mL·min-1，這時可過渡到4.5 g q12h的方案；第三階段（入院的第12天及以后），患者腎功能已基本恢復正常，此時對藥物的清除能力接近或恢復正常水平，可采用PIP/TAZ 4.5 g q8h的給藥方案。

實際上在臨床制定給藥方案時，對具體的給藥個體，還應根據個體的生理或病理情況，校正其PK參數，以實施個體化給藥。

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Staged AdjustmentModeofAntimicrobialRegimen forAcuteKidney Injury Patients with Pulmonary Infection

CHEN Yao1,SONG Xiang-qing21Department of Pharmacy,Loudi Central Hospital,Loudi 417000;2Department of Pharmacy,Hunan Cancer Hospital,Changsha 410013

Objective:To discuss and analyze the rationality of antimicrobial regimen for the acute kidney injury patientswith pulmonary infection,and to provide a rationalreference forthe staged adjustmentofantimicrobialregimen.Methods:The quantitative range ofcomprehensive evaluation parameterswere optimized using the PK/PD theory forantimicrobialtherapies,and the endogenous creatinine clearance rate(CCr)was also considered.Results and Conclusion:For the acute kidney injury patients with the renal function at the stage of renal failure incipiently,with poor CCr,the regimen of PIP/ TAZ as 4.5 g q8h is obviously higher than the optimal dosage or interval time based on the PK/PD theory. The dosage of PIP/TAZ is suggested to initiate from 4.5 g qd or q36h,and gradually transit to 4.5 g q8h.

PK/PD theory;Endogenous creatinine clearance rate;Acute kidney injury;Pulmonary infection;Piperacillin tazobactam

R969.3

A

1673-7806（2015）06-578-03

陳瑤，女，副主任藥師 E-mail:sxqmaster@163.com

2015-02-27

2015-03-05