高磷血癥與終末期腎病的研究進展

嚴婷婷(綜述)，吳曉蓉(審校)

(1.淮安市第二人民醫院兒科，江蘇 淮安 223000； 2.南京市高淳人民醫院腎內科，南京 211300)

高磷血癥與終末期腎病的研究進展

嚴婷婷1(綜述)，吳曉蓉2(審校)

(1.淮安市第二人民醫院兒科，江蘇 淮安 223000； 2.南京市高淳人民醫院腎內科，南京 211300)

摘要：高磷血癥是終末期腎病(ESRD)中很常見的一種電解質紊亂，常出現甲狀旁腺功能亢進、腎性骨病及心血管鈣化等并發癥，是影響ESRD患者預后和生活質量的重要因素。ESRD中高磷血癥發生機制、臨床危害及治療正逐漸得到人們的重視。目前高磷血癥的治療仍以血液透析及磷結合劑的應用為主，近年來一些新型藥物的出現使治療的不良反應更少，獲益更多。

關鍵詞：高磷血癥；終末期腎病；進展

隨著腎小球濾過率的下降，逐漸出現磷代謝紊亂。在終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)患者中，高磷血癥普遍存在，且較為嚴重。伴隨著血磷增高，常出現繼發性維生素D代謝障礙、甲狀旁腺功能亢進、鈣平衡紊亂、腎性骨病及心血管鈣化等臨床癥狀，嚴重影響患者的生活質量，增加病死率；例如，對40 538例血液透析患者數據統計顯示，血清磷濃度>1.61 mmol/L，且隨著血清磷濃度的升高，患者的病死率也相應逐步增加[1]。因此，對高磷的控制在ESRD的治療中有舉足輕重的作用。現將近期國內外的關于高磷血癥在ESRD患者中的發病機制、臨床危害及治療的進展進行系統綜述。

1ESRD患者血磷升高的機制

血磷通常指血漿中的無機磷，人類血磷濃度的正常范圍為1.1～1.3 mmol/L，人體內80%～85%的磷以羥磷灰石存在于骨骼及牙齒中；約15%存在于軟組織；血液中的磷僅占1%[2]。因此，在磷過量蓄積的早期，血磷濃度變化并不明顯，而當血磷升高時表明體內的磷潴留已十分嚴重。機體通過骨骼沉積、腎臟排泄和腸道分泌等維持磷代謝平衡，其中腎臟的排泄對于磷的平衡起關鍵作用。腎小管刷狀緣膜上的Ⅲ型鈉-磷協同轉運通道是轉運磷的通道，高磷可減少對磷的吸收，低磷則刺激這一作用[3]。不過在慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)1～3期患者中，上述導致血磷升高的機制雖然存在，但同時低鈣血癥刺激甲狀旁腺分泌，引起甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的水平升高，從而增加磷的濾過，使磷的排泄增加而抵消了磷升高的影響[4]，這一機制使得ESRD早期，血磷尚能維持在正常水平。但當患者進入CKD 4～5期時，由于腎臟排泄磷的功能基本喪失，同時繼發性甲狀旁腺功能亢進進一步加劇，成骨細胞、破骨細胞活躍，導致鈣和磷釋放入血，磷的升高進入失代償狀態[5]。因此，血磷增高是多種因素共同參與的結果，尤其在ESRD患者中更為明顯，其更為詳細的分子生物學基礎有待于進一步深入的研究。

2高磷血癥的并發癥

2.1腎性骨病傳統觀點認為，慢性腎衰竭時高磷血癥可減低腎臟1-α羥化酶的活性，腎臟生成1,25(OH)2D3減少，從而降低血漿中1,25(OH)2D3的水平，使腸道對鈣的吸收減少[6]；腎小管也可對1,25(OH)2D3產生抵抗，使腎小管重吸收鈣減少，產生低鈣血癥[7]。此外，高磷血癥導致鈣磷乘積升高，使磷酸鈣鹽沉積，引起異位鈣化，進一步加重低鈣血癥，從而間接地刺激PTH的釋放及甲狀旁腺細胞的增殖，引起繼發性的甲狀旁腺功能亢進。然而，近年來研究發現，可能高磷對甲狀旁腺的直接作用更大，有研究指出，引起腎性骨病主要與磷對甲狀旁腺的作用有關[8]。高磷血癥可直接導致甲狀旁腺功能亢進，這種機制逐漸被越來越多的實驗證實，有離體試驗表明，高磷可引起甲狀旁腺細胞的增生，促進甲狀旁腺細胞分泌PTH[9]。顯然，PTH的大量分泌破壞了破骨-成骨之間的平衡，使破骨亢進，導致骨吸收大于骨形成，大量磷釋放入血，而高磷又可促進PTH的分泌，由此形成惡性循環。CKD期間出現骨折多是由腎性骨營養不良導致的骨質疏松，稱為CKD礦物質與骨異常(CKD -mineral and bone disorder,CKD-MBD)。CKD-MBD是一個系統性疾病，由CKD期間礦物質及骨代謝異常所引起。目前認為有多種機制參與CKD-MBD 發生，比較明確的機制包括鈣、磷、PTH及維生素D代謝異常而導致的骨代謝紊亂(骨更新、代謝、容量、線性生長等異常)[10]。另外，Ferreira等[11]的動物實驗表明，過高的磷可能還通過Wnt/β聯蛋白信號途徑介導CKD相關性骨病；與0.6%磷實驗組相比，1.2%磷實驗組的骨容積更低，成骨細胞及骨細胞凋亡更為明顯，硬化蛋白和Dickkopf-1基因表達更加活躍。這一結果表明，高血磷還可能通過硬化蛋白和Dickkopf-1基因等基因的表達導致骨代謝異常，不過，是否還存在其他機制導致骨質疏松的發生尚需更多的研究揭示。

2.2血管鈣化ESRD患者血管鈣化的風險是正常人的5～10倍[12]。血管鈣化常常可導致心肌梗死、心力衰竭、腦卒中等。一些其他常見的心腦血管疾病的危險因素(如高血壓、糖尿病等)不能解釋ESRD患者的高心腦血管疾病發生率，因此目前認為與血管鈣化有密切關系。對于CKD患者，血清中磷及鈣的濃度是動脈硬化的一個重要因素，血磷增高可增加血清中礦物質的濃度、可誘導血管平滑肌轉化成為類成骨細胞，也可使鈣磷乘積增高，形成不溶的磷酸鈣，沉積于血管壁，導致血管鈣化[13]。血清磷濃度與成纖維細胞生長因子23水平及冠狀動脈鈣化積分評分顯著正相關，說明磷可加重冠狀動脈鈣化[14]。動物實驗表明，在腺嘌呤誘導的CKD大鼠中，飼養物磷濃度越高，血管鈣化的程度越嚴重[15]。以上雖然解釋了血管鈣化的部分機制，但血管鈣化是多種機制綜合的結果，其他機制尚未完全清楚，暫歸結為細胞轉化的激活過程及異位骨化兩類機制。除了高鈣及高磷以外，尚有胎球蛋白A、骨橋蛋白、骨保護素、MGP(matrix Gla protein)蛋白等參與其中[16]。另外，炎癥反應、營養代謝紊亂及氧化應激等也可能參與血管鈣化的發生。對于腺嘌呤誘導的尿毒癥大鼠，可進行性出現動脈中層鈣化，并且與動脈及全身性氧化應激的進行性加重相關；免疫組織化學及生化分析顯示，這種鈣化與血管平滑肌細胞的成骨性轉化關系密切；氧化應激反應也發生于鈣化帶，而抗氧化劑Tempol在不改變血清生化參數前提下減輕動脈及全身氧化應激，可減輕實驗動物血管平滑肌細胞的成骨性轉分化及動脈鈣化[17]，這也說明氧化應激反應也參與了血管鈣化的形成。因此，對患者給予抗氧化劑治療可能是將來研究的一個全新的領域。

2.3炎癥反應高磷可導致營養不良及炎癥反應。研究顯示，血液透析患者的C反應蛋白顯著升高，表明體內的炎癥反應亢進，而降低血磷則可顯著降低C反應蛋白的水平，可見高血磷與炎癥反應關系密切[18]。然而，高磷引起炎癥反應及營養不良的具體機制尚不完全清楚。Yamada等[17]發現，炎癥反應可能與炎性因子的活化及氧化應激有關；通過對大鼠的研究發現，實驗組大鼠隨著飼養物磷含量的升高，其血清磷濃度也隨之升高，且組織的腫瘤壞死因子α水平升高、組織及尿液中反應氧化應激的標志物水平升高、營養不良的程度及非腎功能導致的成年前病死率均隨著磷升高而升高；而使用磷結合劑可拮抗上述病理改變。另一項研究發現，腎臟病患者，尤其是非糖尿病的CKD患者，高血磷、高全段PTH激素水平及長透析時間可增加輔助性T細胞17(T helper cell 17，Th17)的分化，這可能也是炎癥反應的一個重要的機制[19]。因此，通過抑制炎癥反應來保護重要臟器的生理功能有望成為治療的一個重要靶點。

3ESRD患者血磷升高的治療

維持性血液透析患者血清磷代謝的紊亂可引起冠狀動脈鈣化，保持血磷水平穩定可降低冠狀動脈鈣化的風險[20]。腎臟病患者的死亡風險與血磷濃度和PTH濃度的乘積顯著相關，因此，血清磷與PTH同時升高的患者，其死亡風險顯著增加[21]。Streja等[22]發現，血清磷≥2.26 mmol/L，同時PTH≥63.6×10-8mmol/L的患者死亡風險較兩者均在正常范圍者高；只有將兩者均調至正常范圍才會降低病死率，僅僅只調節其中一種，死亡風險無明顯變化。因此，應重視患者的整體化治療，在降磷的同時應考慮到調節其他物質代謝(如PTH)平衡的重要性。

3.1健康教育及生活習慣與糖尿病的治療類似，提高患者飲食常識至關重要，應指導患者識別高磷食物，教育患者盡量低磷飲食。然而，研究者發現，含磷的食品添加劑等仍使許多患者在控制飲食磷方面面臨許多困難[23]。因此，建議患者盡量食用新鮮食物，而成品或半成品食物應避免食用，控制ESRD患者的血磷水平需要個體化治療。增加磷結合劑的劑量確實能夠允許患者進食更多富含蛋白質的食物，但將之告知患者則可能增加他們的磷結合劑使用量，從而導致耐藥的產生而影響降磷的效果[24]，因此，醫務工作者應注意與患者的溝通技巧。比利時學者研究發現，磷結合劑的依從性仍是一個大問題，因此需提高社會支持力度[25]。對患者進行衛生教育及心理輔導也是必需的。例如：有人根據自我肯定理論對患者進行心理輔導，發現其可提高患者依從性，降低患者血磷濃度[26]，說明ESRD的治療需要多學科的綜合治療，必要時給予藥物干預焦慮、緊張等心理異常。

3.2磷結合劑藥物治療對于控制血磷升高起關鍵性作用，而使用的主要藥物為磷結合劑。大鼠實驗表明，磷結合劑能降低主動脈血管緊張素水平，提高一氧化氮活性[27]。按是否含鈣，磷結合劑可分為含鈣磷結合劑及不含鈣磷結合劑。傳統觀點認為，含鈣的磷結合劑在降磷同時可以補充鈣，鈣的吸收可使更多的磷沉積下來，但鈣的升高可加劇血管鈣化，因此，目前大多數學者認為不含鈣的磷結合劑更加優越，實驗也越來越支持后者。最近實施的薈萃分析顯示，不含鈣的磷結合劑較含鈣的磷結合劑更能緩解冠狀動脈鈣化，且血中鈣濃度更低，類骨質的體積及成骨細胞的數量更高，但全段PTH水平也較高[28]。常見的含鈣磷結合劑有碳酸鈣等，而不含鈣磷結合劑有Sevelamer、碳酸鑭、Bixalomer及檸檬酸亞鐵等，各種不含鈣磷結合劑在降磷方面基本相當[29]。

3.2.1SevelamerSevelamer在藥理分類上是全新的藥物，其特色為不含鋁、不含鈣、亦不含任何金屬成分的聚分子化合物，以類似樹脂交換離子方式吸附腸道中的磷酸，Sevelamer治療高磷酸血癥較碳酸鈣更具有性價比[30]。同時，Sevelamer引起高鈣血癥的風險較低，與離體試驗結果相似[29]。新型不可吸收的磷結合劑Genz-644470與Sevelamer相比，降磷效果并未顯示出明顯優勢，而且也未見明顯的其他方面的優點[31]，同時有價格相對較高的缺點。因此，Sevelamer在經濟落后地區、經濟困難家庭使用更為適合。

3.2.2BixalomerBixalomer是胺磷酸鹽結合劑，通過降低胃腸道的血清無機磷濃度，從而抑制磷酸鹽吸收。Bixalomer可降低血清磷的水平，血磷的下降幅度與劑量呈正相關，常見的不良反應為便秘、大便干結及嘔吐等，但均較輕[32]。對于使用Sevelamer后改用Bixalomer的血液透析患者，磷水平顯著下降，但鈣水平無明顯改變，PTH水平也無明顯改變[33]。因此，價格同樣低廉的Bixalomer可取得較為理想的降磷效果，且不良反應較小[34]。

3.2.3檸檬酸鐵片檸檬酸鐵片可阻止腸道吸收磷，增加磷的排泄；動物實驗還表明，檸檬酸鐵片同時也能減輕異常鈣化，控制繼發性甲狀旁腺功能亢進及骨代謝異常[35]。對166例患者進行56 d治療發現，檸檬酸亞鐵可有效降低長期血液透析導致高磷酸血癥患者的血磷水平，且耐受良好[36]。以檸檬酸亞鐵為活性成分的檸檬酸鐵水合物-751可降低患者血磷水平，降低紅細胞生成刺激因子類藥物的使用量，降低鐵劑的需要量[37]，因此，可適用于合并缺鐵性貧血的患者。

3.2.4PA21(sucroferric oxyhydroxide)PA21為一種不含鈣的多核3價鐵的羥基氧化物，具有較高磷結合力，它保持了傳統降磷藥物的降磷能力，且不易產生耐藥[38]。三期臨床試驗證實，劑量為5.0 g/d以上的PA21能顯著降低血磷，且降磷效果與劑量正相關，而低劑量(<1.25 g/d)治療無效[39]。但本藥尚未推廣應用。

3.2.5碳酸鑭碳酸鑭也是常用的不含鈣磷結合劑，應隨餐或于餐后立即服用。大鼠實驗表明，碳酸鑭可阻止動脈中層鈣化[40]。而對于合并糖尿病的長期血液透析患者，碳酸鑭較碳酸鈣有較低的動脈鈣化的風險[41]，故對于合并糖尿病的患者可推薦使用。

3.2.6擬鈣劑calindolcalindol可通過影響離體大鼠成骨細胞的分化阻止高磷導致的血管鈣化。而且，calindol的阻止血管鈣化的作用可能是通過刺激鈣敏感性受體，從而增加血管平滑肌細胞MGP的合成[42]。

3.2.7chitosan 咀嚼劑研究表明，對于長期血液透析的高磷酸血癥患者，chitosan咀嚼劑在降低血磷濃度上較磷結合劑并無明顯優勢，也不降低唾液磷、血清鈣、全段PTH及全段成纖維細胞生長因子23的水平[43]，但對于偏好咀嚼劑的患者來說，咀嚼劑型可能有更好的依從性。

3.3透析治療改善全球腎臟病預后組織建議，在CKD腎衰竭第5期的持續高磷血癥的患者使用透析除磷，但血透除磷的具體方法尚未確立[44]。有學者提出，在透析期間進行有氧運動可能提高透析效率，但實驗否定了這一設想；因為恰恰相反，這樣反而降低了去除磷的效率[45]。血液透析患者出現心臟瓣膜鈣化者較腹膜透析者更多，與血液透析相比，腹膜透析患者血磷較低，殘存腎功能較高[46]。

3.4其他在降磷的同時輔以他汀類藥物及血管緊張素受體抑制劑可有血管保護作用[47]。另外，基礎疾病的治療、營養支持等，對于ESRD患者同樣至關重要。

4小結

在CKD的發生、發展過程中，高磷血癥是一個重要的綜合征。目前導致高磷血癥的機制尚未完全明了，但它無疑增加了心血管事件、骨質疏松及骨折的風險。對血磷水平的控制，正確的生活習慣，特別是飲食習慣是基礎；藥物降磷是關鍵。降低ESRD患者的血磷水平能有效地降低各項并發癥、提高患者生活質量、降低病殘率和病死率。但也應認識到整體性治療的重要性，在降磷的同時積極治療基礎疾病，輔以健康教育等手段，才能有效改善患者的預后。

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Research Progress of Hyperphosphatemia in End-stage Renal DiseaseYANTing-ting1,WUXiao-rong2.(1.DeparmentofPediatrics,Huai′anSecondPeople′sHospital，Huai′an223000，China； 2.DepartmentofNephrology,NanjingCityGaochunPeople′sHospital,Nanjing211300，China)

Abstract:Hyperphosphatemia is a very common electrolyte disorder in end-stage renal disease(ESRD)，and often induces many complications such as hyperparathyroidism,renal osteodystrophy,and cardiovascular calcification.It is an important factor which can affect prognosis and quality of life of ESRD patients.The mechanism,clinical harm and treatment are gradually getting people′s attention.At present,the treatment of hyperphosphatemia is still mainly by hemodialysis and phosphate binders.In recent years some new drugs are emerging with fewer side effects and more benefit.

Key words:Hyperphosphatemia； End-stage renal disease； Progression

收稿日期：2014-11-18修回日期：2015-06-16編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.005

中圖分類號：R692.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)22-4044-05