吲哚菁綠排泄試驗與肝癌患者肝動脈化療栓塞術后肝衰竭的相關性分析

戚　誠，劉　博，胡　寧，白　楠，趙曉東(河北醫科大學第二醫院腫瘤外科，河北 石家莊 050000)

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·論著·

吲哚菁綠排泄試驗與肝癌患者肝動脈化療栓塞術后肝衰竭的相關性分析

戚誠，劉博，胡寧，白楠，趙曉東*(河北醫科大學第二醫院腫瘤外科，河北 石家莊 050000)

[摘要]目的分析吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)排泄試驗和Child-Pugh分級與肝癌患者肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)后肝衰竭的相關性。方法回顧性分析行TACE的123例肝癌患者的臨床資料，探討術前ICG排泄試驗15 min滯留率(ICG clearance rate at 15 min，ICG-R15)和Child-Pugh分級對術后肝衰竭的評估價值。結果123例患者的血清白蛋白水平與ICG-R15水平呈顯著負相關(r=-0.643，P=0.014)，凝血酶原時間和總膽紅素水平與ICG-R15水平呈顯著正相關(r=0.723、P=0.006，r=0.855、P=0.000)，血清堿性磷酸酶、天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶水平與ICG-R15水平無相關。患者在TACE后有22例出現肝衰竭，Child-Pugh分級中A級有12例，B級有10例；肝臟Child-Pugh不同分級中，A級平均ICG-R15水平和K值分別為(6.01±3.11)%和(0.22±0.09) μg·kg-1·min-1，B級分別為(21.45±7.17)%和(0.09±0.06) μg·kg-1·min-1，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論ICG排泄試驗和Child-Pugh分級是評價肝癌患者TACE術后肝臟功能的靈敏指標，與肝衰竭具有良好的相關性，對于制定合理治療方案、判斷治療預后有指導意義。

[關鍵詞]肝功能衰竭；肝動脈化療栓塞術；吲哚菁綠排泄試驗

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.12.010

肝癌是一種肝臟惡性腫瘤，分為原發性和繼發性兩類，流行病學資料顯示，2012年我國肝癌發病率為29/10萬，病死率為26/10萬，在所有癌癥死亡中僅次于肺癌[1-2]。目前臨床常用的肝癌治療方法主要包括手術治療、放化療、生物治療和中醫治療。肝動脈栓塞化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)，作為一種血管介入療法，被認為是肝癌非手術切除的首選方法[3-4]。肝臟具有復雜的生理結構和多樣的生理功能，術前都要對患者的肝臟儲備功能進行評估。肝臟儲備功能能夠反映肝臟對各種手術治療的損傷，體現肝臟所能承受的最大負荷，準確評估肝臟儲備功能和損害程度是選擇治療方法、保證術后療效和避免肝衰竭的重要舉措。吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)排泄試驗通過觀察肝臟對ICG的攝取、處理和排泄過程，能夠動態評價肝臟的儲備功能[5]。本研究回顧性分析我院123例肝癌患者的臨床資料，探討ICG排泄試驗與肝癌患者TACE后出現肝衰竭的相關性。

1資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2014年6月—2015年6月來我院行TACE的123例肝癌患者的臨床資料，所有患者經病理檢查均確診為肝癌，入選標準：①肝臟Child-Pugh分級為A、B級患者(Child-Pugh分級方法參照人民衛生出版社出版的《外科學》第7版:A級為5～6分，手術風險小，預后好；B級為7～9分，手術風險適中；C級為超過10分，手術風險較大)；②其他不宜手術切除的患者。排除標準：①彌漫肝癌患者、腫瘤組織超過70%的患者；②嚴重腎功能、心肺功能不全患者；③凝血功能嚴重減退患者。原發性肝癌87例，繼發性肝癌36例，男82例，女41例，年齡42～61歲，平均(50.61±8.22)歲，肝臟Child-Pugh分級A級79例，B級44例，所有患者術前均接受ICG排泄試驗，根據ICG排泄試驗15 min滯留率(indocyganine green clearance rate at 15 min,ICG-R15)結果將患者分為3組：ICG-R15≤15%組73例，男性53例，女性20例,年齡43～55歲，平均(48.69±5.32)歲；ICG-R15>15%～20%組30例，男性19例，女性11例，年齡 42～60 歲，年齡(51.01±6.01)歲；ICG-R15>20%組20例，男性10例，女性10例，年齡42～61歲，平均(50.92±6.22)歲。3組性別、年齡差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

所有患者及家屬均對本研究知情，并簽訂知情同意書。

1.2研究方法①肝生化及功能檢查：所有患者術前接受以下檢查：血常規、凝血功能、肝功能、腎功能等生化檢查和肝臟B超、上腹部CT(必要時MRI)影像學檢查，并檢查有無肝腹水和肝性腦病，術后1、3、5、7 d均檢查肝生化及功能；②ICG-R15試驗：所有患者檢測前進行碘過敏試驗，結果均為陰性；試驗前所有患者6 h禁食禁水，將其體質量、身高、空腹血紅蛋白數值輸入儀器，ICG劑量為0.5 mg/kg，計算用量，配置靜脈滴注濃度為500 mg/L；患者取仰臥位，正確連接肝臟儲備功能分析儀后，取肘正中靜脈注射ICG溶液，6 min后肝功能儲備功能分析儀測定體內ICG濃度，自動計算ICG-R15和ICG血漿清除率(K)值。注射用ICG試劑，25 mg/瓶，分析儀器型號為DDG-3300K，生產廠家為日本光電工業株式會社。

1.3治療方式所有患者均接受TACE[6]：采用Seldinger法穿刺，穿刺針在腹溝股下方對股動脈穿刺，置入導絲后穿刺針退出，在X射線透視下借助導絲置入導管，對肝動脈進行數字減影血管造影，明確腫瘤的數目、大小以及周圍血管的分布情況，在造影指導下將導管置入腫瘤組織供養血管，導管作為化療藥物或栓塞物的置入口，先將化療藥物的碘油乳劑栓塞于腫瘤組織的供血血管的末梢，便于后續化療藥物置入，靶向殺死腫瘤細胞，再用明膠海綿栓塞供血血管的近端，阻斷腫瘤組織的血液供給。術后拔出導管，并對穿刺處加壓止血、包扎。

1.4觀察指標①觀察患者術后肝功能變化，依據“肝功能衰竭診治指南(2012)”[7]判斷肝衰竭人數，按照ICG-R15數值分組，并分析肝衰竭與不同Child-Pugh分級的相關性，探討不同Child-Pugh分級組患者的ICG-R15水平和K值的差異，肝衰竭的診斷參照臨床表現和輔助檢查，如明顯消化道癥狀、黃疸快速加深、凝血酶原時間延長、腹水、肝性腦病等，包括急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭。②比較患者術前肝臟主要生化指標與ICG-R15水平的相關性，血清生化指標包括丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清白蛋白(albumin，Alb)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、總肝紅素(total blirubin,TBil)。

1.5統計學方法應用SPSS 18.0統計學軟件處理數據。計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料比較分別采用F檢驗、q檢驗和t檢驗；相關性采用Pearson分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1術前不同ICG-R15分組血清生化指標比較ICG-R15≤15%組和ICG-R15>15%～20%組血清ALT、AST、Alb 均高于ICG-R15>20%組，且ICG-R15>15%～20%組又高于ICG-R15≤15%組(P<0.05)；ICG-R15≤15%組ALP 低于ICG-R15>20%組，ICG-R15>15%～20%組高于ICG-R15>20%組(P<0.05)；隨著ICG-R15的增大，血清PT和TBiL水平明顯升高(P<0.05)。見表1。

表1術前不同ICG-R15分組血清生化指標比較

Table 1Preoperative serum biochemical indices of different ICG-R15 grades

組別 例數ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)Alb(g/L)PT(s)TBil(μmol/L)ICG-R15≤15%7395.32±8.11*#86.98±7.65*#67.23±5.11*#41.05±4.01*#10.07±0.11*#22.31±2.16*#ICG-R15>15%～20%30112.36±9.17*100.56±9.33*90.45±8.17*36.53±4.21*15.76±0.51*61.92±8.23*ICG-R15>20%2059.76±4.4176.94±5.1284.12±5.1832.18±3.1518.11±0.59136.38±8.56 F267.84764.887182.83844.8305472.5133403.196 P0.0000.0000.0000.0000.0000.000

*P<0.05與ICG-R15>20%比較#P<0.05與ICG-R15>15%～20%比較(q檢驗)2.2相關性分析Alb水平與ICG-R15水平呈顯著負相關，PT和TBil水平與ICG-R15水平呈顯著正相關，血清ALP、AST和ALT水平與ICG-R15水平無相關性，見表2。

表2　術前血清生化指標與ICG-R15的相關性

2.3Child-Pugh分級與肝衰竭123例患者術后有22例患者出現肝衰竭，其中Child-Pugh A級12例，Child-Pugh B級10例；肝衰竭患者與未肝衰竭患者Child-Pugh分級差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4不同Child-Pugh分級ICG-R15和K值比較Child-Pugh A級ICG-R15低于Child-Pugh B級，而K值高于Child-Pugh B級，差異有統計學意義(P<0.01)，見表4。

表3　Child-Pugh分級與肝衰竭

表4肝臟Child-Pugh分級與ICG-R15水平和K值

Table 4Child-Pugh classification,ICG-15R and K value

組別例數ICG-R15(%)K(μg·kg-1·min-1)Child-PughA級796.01±3.110.22±0.09Child-PughB級4421.45±7.170.09±0.06χ2 24.16232.369P 0.0020.000

3討論

臨床上肝癌治療多以手術切除為主，手術創傷大、病程多反復、成功率低、患者生存質量差、病死率高，這部分患者多屬于晚期，治療效果差。TACE通過動脈插管對腫瘤組織附近的血管進行選擇性栓塞，阻斷靶動脈，阻斷腫瘤組織的血液供給，使腫瘤組織缺血而亡，同時靶向灌注化療藥物，抑制和殺死腫瘤細胞，具有創傷小、可反復使用、預后好、不良反應小等優點，尤其適用于早期肝癌、富血供的肝癌[8]、不能手術或者手術失敗的晚期肝癌、肝門靜脈未堵塞肝癌，不能用于治療凝血功能減退、彌散性伴隨轉移和腫瘤組織過大的肝癌患者。

為判斷手術時機、選擇合理治療方法、預防術后肝衰竭、保證治療效果，術前對患者的肝功能正確評估具有重要臨床價值。肝臟儲備功能是指患者健康肝實質細胞的正常生理功能總和，它是肝臟對損傷的一種代償能力，臨床上評價肝功能最常用的方法包括血清生化指標、肝臟Child-Pugh分級、端粒酶活性監測和一些影像學檢查，其中血清生化指標的應用最多，這些指標主要包括ALT、AST、TBil、Alb、PT和活動度等[9-10]。由于肝臟生理功能的復雜性，同一級患者的肝臟儲備功能評價結果也大相徑庭，因此，為了全面準確地評價肝臟功能和儲備情況，對重癥患者進行動態監測也是十分必要的。ICG排泄試驗就是一種廣為應用的評價肝臟功能的動態檢驗方法，ICG-R15是臨床評價肝臟功能的重要指標[11]。

本研究結果顯示，ICG-R15水平與患者術前空腹血清中的Alb、PT和TBil的濃度具有顯著相關性，ICG-R15水平越低，Alb的含量越高，PT越短，TBil濃度越低，差異有統計學意義(P<0.05或<0.01)，而ICG-R15水平與血清中的ALT、AST和ALT含量無顯著相關性。由此可以看出，不是所有的血清生物化學指標都與ICG-R15的檢查結果一致。

肝臟Child-Pugh分級也是一種臨床上最常用的肝功能評分系統，通過對肝臟功能評分來劃分等級，但由于肝臟結構、功能的復雜性和多樣性，即使同一級別患者的肝臟水平也千差萬別，不能準確反映肝臟整體狀態[12-13]。本研究123例患者中，Child-Pugh A級79例，Child-Pugh B級44例，術后發生肝衰竭Child-Pugh A級12例，Child-Pugh B級10例，差異無統計學意義。因此，在本研究中單獨應用Child-Pugh評分分級系統并不能對肝臟功能作出準確評估，可能與本研究的樣本量小有關。本研究肝臟Child-Pugh分級A級患者的ICG-R15水平明顯低于Child-Pugh B級，K值明顯高于Child-Pugh B級。由此可見，Child-Pugh分級在一定程度上與ICG-R15水平具有相關性。

ICG是一種無毒的紅光感光染料，它通過靜脈進入血液后以蛋白結合物的形式轉運，被肝臟選擇性攝取后經過代謝和排泄，直接進入膽汁，不經過其他排泄，因此利用紅外線原理監測血液中ICG的濃度就可以準確計算出肝臟對它的清除率，進而動態評價肝臟的儲備功能，是一種操作簡單、方便的檢驗方法。本研究結果表明，患者術前ICG-R15水平與術后發生肝衰竭具有一定的相關性，聯合Child-Pugh分級方法，能夠對肝臟儲備功能進行相對全面、準確的評估，有利于手術方案的選擇，從而避免不合理治療方案對肝臟造成的再次損傷。

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(本文編輯：許卓文)

Relevance study of indocyanine green excretion test and liver failure after transcatheter arterial chemoembolization in liver cancer patients

QI Cheng,LIU Bo,HU Ning,BAI Nan,ZHAO Xiao-dong*

(Department of Oncological Surgery,the Second Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000,China)

[Abstract]ObjectiveTo analyze the relevance of indocyanine green( ICG) excretion test,Child-Pugh classification and postoperative liver failure after transcatheter arterial chemoembolization(TACE) in liver cancer patients.MethodsRetrospective analysis was made in the clinical data of 123 liver cancer patients who had received TACE,and the value of ICG clearance rate at 15 min(ICG-R15) and Child-Pugh classification after operation were assessed for liver function.ResultsSerum level of albumin was negatively correlated with ICG-R15 in 123 liver cancer patients(r=-0.643，P=0.014),and prothrombin time and total bilirubin of 123 patients were positive correlated with ICG-R15(r=0.723，P=0.006，r=0.855，P=0.000),but alkaline phosphatase,aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase were not correlated with ICG-R15.In 123 patients who received TACE treatment,22 cases presented liver failure,involving 12 cases in A grade and 10 cases in grade B.The level preoperative ICG-R15 and K value of patients in grade A were respectively (6.01±3.11)% and (0.22±0.09) μg·kg-1·min-1,while those in grade B were (21.45±7.17)% and (0.09±0.06) μg·kg-1·min-1,the differences were statistically significant(P<0.05).ConclusionICG excretion test and Child-Pugh classification are sensitive indicators of postoperative liver function for TACE in liver cancer patients,and they have good correlation with liver failure,and provide guidance for reasonable treatment program and predicting treatment outcomes.

[Key words]liver failure；transcatheter arterial chemoembolization；indocyanine green excretion test

[中圖分類號]R575.3

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2015)12-1400-04

[作者簡介]戚誠(1977-)，男，山東濟南人，河北醫科大學第二*通訊作者。E-mail：larrygh@aliyun.com

[收稿日期]2015-10-27；[修回日期]2015-11-02

醫院主治醫師，醫學碩士，從事腫瘤微創治療研究。