替加環素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌醫院獲得性肺炎的臨床分析

何鯉穗，劉玉琪，洪思白，黃庭龍，陳麗娜(福建醫科大學附屬第二醫院重癥醫學科，福建 泉州 362000)

?

·論著·

替加環素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌醫院獲得性肺炎的臨床分析

何鯉穗，劉玉琪，洪思白，黃庭龍，陳麗娜(福建醫科大學附屬第二醫院重癥醫學科，福建 泉州 362000)

[摘要]目的探討替加環素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌醫院獲得性肺炎的臨床應用價值。方法回顧性分析50例泛耐藥鮑曼不動桿菌醫院獲得性肺炎患者,包括替加環素組24例和非替加環素組26例。比較2組治療前后白細胞及中性粒細胞比例、降鈣素原(procalcitonin,PCT)的水平變化，體溫、白細胞、中性粒細胞比例下降至正常值的時間，臨床療效，細菌學療效及不良反應。結果治療前2組白細胞及中性粒細胞、PCT水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組白細胞及中性粒細胞、PCT水平較治療前明顯降低，且替加環素組患者白細胞及中性粒細胞、PCT 水平明顯低于非替加環素組(P<0.05)。替加環素組體溫、白細胞、中性粒細胞下降至正常的時間顯著短于非替加環素組(P<0.05)。替加環素組臨床療效優于非替加環素組(P<0.05)；2組細菌清除率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論替加環素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌醫院獲得性肺炎是一種安全、有效的手段，對危重患者是一個值得推廣的臨床抗菌策略。

[關鍵詞]肺炎；鮑氏不動桿菌；替加環素

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.12.018

鮑曼不動桿菌是醫院獲得性感染重要的革蘭陰性(G-)非發酵病原菌，廣泛存在于醫院環境中。泛耐藥鮑曼不動桿菌近幾年呈快速上升的趨勢[1]，給臨床治療帶來很多困難。現回顧性分析泛耐藥鮑曼不動桿菌醫院獲得性肺炎患者50例，其中替加環素治療組24例,療效良好，報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料回顧性分析我科2012年1月—2014年3月收治的泛耐藥鮑曼不動桿菌醫院獲得性肺炎患者50例。臨床癥狀表現為發熱50例，間斷反復咳嗽、咳痰39例，不同程度呼吸困難40例，肺部啰音48例，胸部X線表現肺炎50例。篩選的痰液或經纖維支氣管鏡或人工氣道吸引采集的下呼吸道分泌物病原菌培養鮑曼不動桿菌，均為泛耐藥菌株。所有患者均滿足 1999 年中華醫學會呼吸病學分會醫院獲得性肺炎診斷標準[2]。根據是否使用替加環素將50例患者分為替加環素組和非替加環素組。替加環素組24例，男性20例,女性4例,年齡19～90歲，平均(63.5±6.9)歲，腫瘤性疾病13例,多發傷9例,病毒性腦炎1例,腦梗死1例；其中發現痰培養為泛耐藥不動桿菌后即首選替加環素治療6例,使用其他抗生素3 d后無效改用替加環素15例,另3例為在感染流行期間痰涂片見到G-球桿菌即使用替加環素,之后痰培養結果證實為鮑曼不動桿菌。非替加環素組26例，男性21例,女性5例,年齡20～87歲，平均(62.7±7.6)歲,腫瘤性疾病14例,多發傷11例,腦動脈瘤破裂并腦疝1例；其中使用頭孢哌酮/舒巴坦聯合米諾環素治療14例,單使用頭孢哌酮/舒巴坦治療7例,使用頭孢哌酮/舒巴坦聯合丁胺卡那治療5例。2組性別、年齡等一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療替加環素組采用替加環素(輝瑞制藥)首劑100 mg加入生理鹽水100 mL靜脈滴注,此后每12 h給藥50 mg加入生理鹽水 100 mL靜脈滴注,連續使用2周為1個療程。非替加環素組14例采用頭孢哌酮/舒巴坦(輝瑞制藥)3 g 加入生理鹽水 100 mL 靜脈滴注，1次/8 h,加用米諾環素(惠氏制藥)0.1 g 口服，2次/d，連續使用2周為1個療程；7例采用頭孢哌酮/舒巴坦(輝瑞制藥)3 g加入生理鹽水 100 mL 靜脈滴注，1次/6 h,連續使用2周為1個療程；5例采用頭孢哌酮/舒巴坦(輝瑞制藥)3 g加入生理鹽水 100 mL靜脈滴注，1次/8 h,加用丁胺卡那0.8 g加入5%糖鹽水 250 mL靜脈滴注，1次/d。

1.2.2觀察指標①比較2組治療前后白細胞及中性粒細胞比例、降鈣素原(procalcitonin，PCT) 的水平變化；②比較2組體溫、白細胞、中性粒細胞比例下降至正常值的時間；③比較2組的臨床療效；④比較2組痰培養細菌學療效；⑤比較2組的不良反應。

1.2.3臨床療效判斷標準[3]痊愈：癥狀、體征和實驗室檢查恢復正常，病原菌完全清除；顯效：病情明顯恢復，但癥狀、體征、實驗室及細菌學4項中有1項未恢復正常；進步：病情好轉，但上述4項中有1項以上未恢復正常；無效：用藥72 h病情未改善或有加重者。有效=(痊愈+顯效)/總例數。

1.2.4細菌學療效判斷標準細菌學療效評價標準按清除、未清除、替換、再感染、無法評價5級標準評定。清除：治療結束時病原菌消失且無新病原菌出現；未清除：治療前后經細菌學培養前后無變化；替換：原始分離的致病菌被清除，但培養到其他細菌，臨床無癥狀且無需治療；再感染：治療結束后，分離得到一種新的致病菌，并出現感染癥狀和體征需要治療者；無法評價：患者因為失訪或因不良反應停止治療而不能進行評價。清除和替換為細菌學有效，據此計算細菌清除率。

1.3統計學方法應用SPSS 11.5統計軟件進行數據處理。計量資料比較分別采用成組設計的t檢驗和配對t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.12組治療前后臨床癥狀及白細胞、中性粒細胞、PCT變化替加環素組治療后臨床癥狀明顯改善,咳嗽、咳痰均明顯緩解，呼吸困難改善，而非替加環素組有部分患者仍存在咳嗽、咳痰，甚至氣促。治療前2組白細胞、中性粒細胞、PCT水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組白細胞、中性粒細胞、PCT水平均較治療前降低，且替加環素組白細胞、中性粒細胞、PCT 水平較非替加環素組降低更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表12治療前后白細胞、中性粒細胞和PCT比較

組別例數白細胞(×109/L)治療前治療后中性粒細胞(%)治療前治療后PCT(μg/L)治療前治療后非替加環素組2614.85±3.908.32±1.89*84.78±10.0873.65±6.02*9.56±4.093.44±1.36*替加環素組 2415.08±6.806.10±1.40*85.60±10.3462.76±7.67*10.24±3.701.56±0.77*t 0.1454.6360.2695.6090.6155.964P 0.8850.0000.7890.0000.5420.000

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)2.22組體溫、白細胞、中性粒細胞比例下降至正常時間比較替加環素組體溫、白細胞、中性粒細胞比例下降至正常時間顯著短于非替加環素組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.32組臨床療效比較替加環素組總有效率95.8%(23/24)高于非替加環素組的61.5%(16/26)，替加環素組療效優于非替加環素組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表22組體溫、白細胞、中性粒細胞比例下降至正常值時間比較

組別例數體溫下降至正常時間(d)白細胞下降至正常時間(d)中性粒細胞比例下降至正常時間(d)非替加環素組263.45±1.597.23±1.016.17±1.18替加環素組 241.23±0.894.45±1.263.58±0.79t 6.0238.6409.041P 0.0000.0000.000

表3　2組臨床療效比較　(例數)

2.42組細菌學療效比較在重癥監護室治療期間,替加環素組細菌清除率為62.5%(15/24)，非替加環素組細菌清除率為46.2%(12/26)，2組細胞清除率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4　2組細菌學療效比較　(例數)

2.5不良反應替加環素組有1例患者用藥第13天全身出現散在皮疹,以軀干、顏面居多,伴瘙癢,考慮替加環素藥疹,因其體溫、血象、PCT基本降至正常,予停藥及對癥處理后痊愈;替加環素組有1例患者用藥第8天出現肝酶輕度升高,予保肝治療并密切觀察,中途改用其他藥物治療,停藥1周后肝酶恢復正常。非替加環素組未見明顯并發癥。2組并發癥差異無統計學意義(P>0.05)。

3討論

有研究顯示，鮑曼不動桿菌耐藥率在逐步增高，由于不同基因型對抗菌藥物的耐藥機制不同[4-5],鮑曼不動桿菌的耐藥性最高，所引起的感染病死率也最高[6],鮑曼不動桿菌正成為臨床抗感染治療面臨的巨大挑戰[7]。廣泛耐藥鮑曼不動桿菌是指僅對1～2種潛在有抗不動桿菌活性的藥物[主要指替加環素和(或)多黏菌素]敏感的菌株[8]。泛耐藥鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的耐藥機制主要有[9]：①產生抗菌藥物滅活酶；②基因突變致靶位、結合部位、膜通透性的改變；③主動外排系統功能的增強；④同時由質粒和基因共同轉導，使得該菌耐藥性可以很快地在菌屬之間傳播。如何治療泛耐藥鮑曼不動桿菌的醫院獲得性肺炎已成為臨床醫生的難題。有研究發現，泛鮑曼不動桿菌對于大多數青霉素類和喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率在80%以上，對復合酶抑制劑和碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率均在60%以上,對多黏菌素B耐藥率最低，其次為妥布霉素和替加環素[10]。多黏菌素是一種“古老”的抗生素，不良反應較大,國內該類藥物的臨床應用經驗少[8]。本研究采用替加環素治療泛鮑曼不動桿菌。替加環素屬于四環素類，是米諾環素的衍生物，也是第1個上市的甘氨酸環素類抗生素,它克服或限制了很多抗菌藥物產生的2種主要耐藥機制：外排泵和核糖體保護，具有廣譜抗菌活性，對大多數常見的包括耐藥菌株在內的病原菌具有較高的體外抗菌活性[11]。用于治療由革蘭陰性或陽性病原體、厭氧性生物及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌導致的感染。本研究結果顯示，替加環素組不論是白細胞、中性粒細胞比率、PCT水平的降低，還是體溫、白細胞、中性粒細胞比例下降至正常時間以及臨床療效均顯著優于非替加環素組。

本研究結果顯示,在細菌清除率方面,替加環素組與非替加環素組差異無統計學意義。可能與鮑曼不動桿菌是一種條件致病菌，平常可以在自然環境、醫院環境廣泛存在及可以在住院患者的多部位定植有關。隨著藥物治療有效,患者的病情好轉,患者的泛耐藥不動桿菌性質已由致病菌轉為定植菌,臨床醫生應以體溫、血象、PCT改變等作為評估治療效果的依據,而不要過度依賴病原學結果。追蹤替加環素組細菌未清除的6例患者至出院，5例患者因基礎疾病及抵抗力的好轉細菌學均轉陰，1例患者帶菌出院。另外，替加環素組再感染的2例患者使用替加環素療程中出現體溫降至正常后又有上升趨勢后,痰培養證實為銅綠假單胞菌,加用丁胺卡那病情好轉。由于替加環素不能覆蓋銅綠假單胞菌,建議使用替加環素治療泛耐藥不動桿菌過程中如果出現病情反復,應高度警惕銅綠假單胞菌再感染可能,可加用對其敏感的抗生素聯合治療。替加環素組有15例是在其他抗生素無效時選擇了替加環素,盡管也取得了良好的療效,但患者住重癥監護室的停留時間延長。我們認為對高度懷疑鮑曼不動桿菌感染的患者可在培養結果前經驗性使用替加環素,有利于縮短重癥監護室住院時間和醫療費用。鮑曼不動桿菌感染危險因素包括：住院時間長、入住監護室、接受機械通氣、侵入性操作、抗菌藥物暴露以及嚴重基礎疾病等[8]。對于存在多項危險因素的患者以及在ICU有鮑曼不動桿菌流行期間發生院內感染的患者,應高度警惕鮑曼不動桿菌感染的可能,建議細菌學培養的同時做痰涂片檢查,一旦發現G-球桿菌,即可高度懷疑鮑曼不動桿菌感染,可應用替加環素。本研究結果顯示，替加環素組未見嚴重并發癥,是一種安全、有效的治療手段，對危重患者是一個值得推廣的臨床抗菌策略。

[參考文獻]

[1]孫成棟,李真,劉斯,等.泛耐藥鮑曼不動桿菌醫院感染的耐藥性分析[J].中華危重病急救醫學,2013,25(6):369-372.

[2]中華醫學會呼吸病學分會.醫院獲得性肺炎診斷和治療指南(草案)[J].中華結核和呼吸雜志,1999,22(4):201.

[3]王至婉，李建生，余學慶，等.抗菌藥物治療細菌性肺炎療效指標與標準的分析[J].中國抗生素雜志,2008,33 (12):714-176，739.

[4]Morfin-Otero R，Dowzicky MJ.Changes in MIC within a global collection of Acine- tobacter baumannii collected as part of Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial，2004 to 2009[J].Clin Ther，2012，34(1)：101-112.

[5]Park YK，Jung SI，Park KH，et al.Changes in antimicrobial susceptibility and major clones of Acinetobcacter calcoaceticus-baumannii complex isolates from a single hospital in Korea over 7 years[J].J Med Microbiol，2012，61(Pt 1)：71-79.

[6]喬莉，張勁松，梅亞寧，等.鮑曼不動桿菌血流感染預后的危險因素分析[J].中華危重病急救醫學，2013，25(8)：471-474.

[7]佘婷婷，沈繼錄，徐元宏，等.廣泛耐藥鮑曼不動桿菌耐碳青霉烯類抗生素膜蛋白機制研究[J].中國感染與化療雜志，2012，12(4)：280-284.

[8]許弄章，金忠華.鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥物使用情況的相關性分析[J].中國全科醫學,2013,16(28):3391-3393.

[9]馬明遠，徐杰，于娜，等.綜合ICU內鮑曼不動桿菌的耐藥性和相關因素分析[J].中華危重病急救醫學,2013,25(11):686-689.

[10]龔燕飛，曾強，劉湘林，等.替加環素與頭孢哌酮/舒巴坦聯用對耐亞胺培南鮑曼不動桿菌體外抗菌活性分析[J].中國抗生素雜志,2013,38(12):947-950，959.

[11]劉又寧，曹彬，王輝，等.中國九城市成人醫院獲得性肺炎微生物學與臨床特點調查[J].中華結核和呼吸雜志，2012，35(10)：739-746.

(本文編輯：趙麗潔)

[中圖分類號]R563.1

[文獻標志碼]B

[文章編號]1007-3205(2015)12-1432-04

[作者簡介]何鯉穗(1975-)，女，福建泉州人，福建醫科大學附屬第二醫院主治醫師，醫學學士，從事重癥醫學研究。

[基金項目]泉州市第二批科技計劃項目(2013Z107)

[收稿日期]2014-07-21；[修回日期]2014-08-24