西格列汀治療糖尿病前期合并非酒精性脂肪肝作用效果分析

張力心 魏暢 韋曉娣 劉陽 陳東禾 劉九惠

西格列汀治療糖尿病前期合并非酒精性脂肪肝作用效果分析

張力心 魏暢 韋曉娣 劉陽 陳東禾 劉九惠

目的探討西格列汀對糖尿病前期合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)人群的治療效果。方法200例大慶地區查出的糖尿病前期患者, 隨機分為空腹血糖受損(IFG)組和糖耐量異常組(IGT),并將各組隨機分為對照組和西格列汀治療組兩個亞組, 常規治療組僅予以生活方式指導, 西格列汀組在生活方式干預的同時予以西格列汀。隨訪1年比較西格列汀對糖尿病前期合并NAFLD人群的治療效果。結果1年后西格列汀組血糖、體質量指數(BMI)及胰島功能改善明顯優于常規治療組(P＜0.05), NAFLD明顯好轉。西格列汀組進展為糖尿病明顯少于對照組。結論西格列汀可以改善糖尿病前期人群的血糖、胰島素分泌水平和胰島素抵抗, 在IGT人群尤為明顯；能降低糖尿病前期人群糖尿病的發病率；能明顯改善脂肪肝。

西格列汀；糖尿病前期；非酒精性脂肪肝

調查發現我國18歲以上成人中約有4.394億糖尿病前期人群, 脂肪肝發病率為46%[1]。NAFLD易發展為糖前期甚至T2DM, NAFLD的糖尿病前期發病率比普通人群高3.8～11倍；而糖尿病前期的NAFLD發病率達34%～74%。但至今尚無明確的特效能聯合控制血糖及NAFLD藥物。近年來研究發現在NAFLD患者發現血清中存在較高水平的DPP-4[2],應用DPP-4抑制劑可以改善糖尿病合并NAFLD患者肝功能以及肝纖維化程度[3]。本文作者評估磷酸西格列汀治療糖尿病前期合并NAFLD患者的臨床療效及安全性, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2013年1月～2014年12月內分泌科就診的男性糖尿病前期合并NAFLD患者200例, 隨機分為空腹血糖受損(IFG)組, 即1組和糖耐量異常組(IGT),即2組, 各100例；并將各組隨機分為常規治療組和西格列汀治療組兩個亞組, 每個亞組50例。年齡25～56歲。符合入選標準的患者簽署知情同意書。根據WHO標準IFG：空腹血糖(FPG)在6.1～6.9 mmol/L、餐后2 h血糖(2 h PG)<7.8 mmol/L。空腹是指過夜禁食至少8 h, 無劇烈活動、飲咖啡及其他可以影響碳水化合物代謝的因素。IGT：過夜禁食第2天早上空腹進食75 g葡萄糖后2 h PG在7.8～11.0 mmol/L、FPG<6.1 mmol/L。NAFLD 診斷符合2010 年中華醫學會肝臟病學分會《非酒精性脂肪性肝病診療指南》, 脂肪肝嚴重程度根據B超影像學檢查判定[4]。排除標準： ①嚴重的心肝腎等、感染性等急性疾病；②既往有糖尿病、貧血、甲狀腺功能異常、其他肝病、遺傳疾病等；③繼發性血糖升高；④過去1個月內參與其他藥物臨床試驗。兩組一般資料比較, 差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 方法 患者分為IFG組(1組100例)及IGT組(2組100例), 各組患者給予飲食及適當運動治療；西格列汀組在飲食及運動治療基礎上加用口服藥：磷酸西格列汀(商品名捷諾維, 規格：每片100 mg, 生產批號：R2295, 美國默沙東公司)100 mg, q.d., 晨服(西1組50例、西2組50例)；對照組：對照1組50例、對照2組50例。

1.3 觀察指標 所有患者均在治療前測身高、體重、BMI；同步抽血化驗FPG、2 h PG、空腹胰島素(FINS)、餐后2 h胰島素(2 h INS)、HbA1c、AST、ALT、GGT、肝臟B超。治療后1年復查上述檢查。確保患者飲食及適當運動治療、按時服藥。空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mIU/L)/22.5計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)；1/[FPG(mmol/L)×空腹胰島素(mIU/L)]計算胰島素敏感指數(HOMA-IS)。以日本日立7600全自動生化分析儀測定血生化指標；全自動AXSYM 免疫分析儀測定胰島素；HbA1c以高效液相親和層析法測定。以日本Aloka a10型超聲顯像儀行腹部超聲, 探頭頻率為35 MHz, 由影像學專科醫生操作。如患者出現糖尿病癥狀如多飲、多尿、多食時, FPG≥7.0 mmol/L或餐后2 hPG≥11.1 mmol/L, 在6周內作第2次FPG和(或)75 g OGTT如果達到糖尿病標準, 則中止研究。

1.4 脂肪肝療效判定標準 顯效：治療后AST、ALT、GGT恢復正常, 肝臟B超顯示脂肪肝治愈；有效：治療后AST、ALT、GGT下降到治療前的2/3以下, 肝臟B超顯示肝回聲嚴重程度改善一個等級；無效：治療后AST、ALT、GGT下降未超過治療前的2/3, 肝臟B超顯示肝回聲較治療前無變化或增強。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.6 統計學方法 采用SPSS16.0統計學軟件對數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基線時IFG、IGT組干預組和對照組相比年齡、BMI、AST、ALT、GGT、FPG、2 h PG、FINS、2 h INS、HbAlc、肝臟B超差異均無統計學意義(P＞0.05)。IFG西1組和對照1組治療后FPG差異有統計學意義(P＜0.05)。IGT西2組和對照2組治療后2 h PG差異有統計學意義(P＜0.05)。各組HbAlc差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

基線時IFG組的HOMA-IR低于IGT組；HOMA-IS高于IGT組。干預后：IFG、IGT和對照組相比, FINS、2 h INS、HOMA-IR、HOMA-IS差異均有統計學意義(P＜0.05)；IGT組的HOMA-IS較其余組改善更為明顯。見表1。

2.2 脂肪肝療效比較：IFG西1組總有效率94%, 對照1組總有效率62%, 差異有統計學意義(P＜0.01)；IFG西2組總有效率94%, 對照2組總有效率58%, 差異有統計學意義(P＜0.01)。見表2。

表1 各組干預前后化驗指標變化(±s)

表1 各組干預前后化驗指標變化(±s)

注：治療后, 與對照1組比較,aP<0.05；與對照2組比較,bP<0.05

組別 例數 時間 年齡(歲) BMI(kg/m2) HbAlc(%) ALT(U/L) ALB(U/L) GGT(U/L)西1組 50 治療前 40.0±15.2 25.6±2.3 6.10±0.27 76.0±26.5 68.0±24.7 126.0±40.8治療后 23.2±1.6 6.10±0.23 32.0±15.4 30.0±20.0 72.0±31.6對照1組 50 治療前 40.0±15.1 25.5±2.4 6.10±0.28 74.0±24.1 74.0±29.2 120.0±36.1治療后 24.9±2.6 6.20±0.25 69.0±25.0 68.0±24.3 95.0±34.2西2 組 50 治療前 39.0±14.9 25.8±2.2 6.20±0.26 75.0±28.9 72.0±29.7 128.0±42.9治療后 23.2±1.7 6.10±0.27 34.0±20.3 29.0±21.6 68.0±26.8對照2組 50 治療前 40.0±15.0 25.6±2.4 6.20±0.29 75.0±24.8 74.0±20.6 119.0±38.4治療后 25.1±1.9 6.20±0.30 65.0±20.7 64.0±23.5 101.0±34.9 FPG (mmol/L) 2 h PG (mmol/L) FINS(mIU/L) 2 h INS(mIU/L) HOMA-IR HOMA-IS(%)6.52±0.4 6.83±0.9 6.50±0.8 8.78±1.9 1.88±0.62 23.6±5.75.96±0.6a 6.02±0.8 5.91±0.9a 8.59±2.0a 1.59±0.41a 28.4±4.6a6.51±0.4 6.79±0.9 6.56±0.8 8.76±2.0 1.89±0.61 23.4±5.26.30±0.4 6.51±0.9 6.99±0.8 9.93±1.9 1.93±0.46 23.1±4.95.20±0.6 9.46±1.5 8.90±1.2 9.81±1.6 2.06±0.71 21.6±3.15.18±0.5 8.10±2.1b 6.02±2.9b 9.82±2.6b 1.39±0.63b 32.1±6.7b5.18±0.6 9.39±1.4 8.89±1.1 9.69±1.7 2.04±0.76 21.7±5.65.12±0.6 9.58±2.9 9.06±1.8 8.60±1.8 2.06±0.67 21.6±4.7

表2 治療后脂肪肝B超檢測結果(n, %)

2.3 隨訪1年時IFG組干預組有2例進展為糖尿病, 對照組14例進展為糖尿病；IGT組干預組有4例進展為糖尿病,對照組18例進展為糖尿病。

2.4 安全性評估 治療組總體不良反應率8.8%, 包括惡心、腹痛等胃腸道癥狀、頭痛、上感等, 癥狀輕微, 對癥處理后好轉, 無1例低血糖發生；無腎功能損害、胰腺炎發生。

3 討論

本研究西格列汀對IGT血糖及胰島素敏感性改善較IFG效果更佳。考慮原因為IFG和IGT 的病理生理存在差別：單純IFG主要表現為靜脈OGTT的早相胰島素分泌受損；單純IGT主要表現為早相和晚相胰島素分泌受損程度均較重[5]。西格列汀可提高胰島素敏感性、作用于中樞系統產生飽腹感、抑制胃腸道蠕動、促進餐后胰島素分泌[6], 對餐后血糖降低效果較好, 對于晚相胰島素分泌具有促進作用, 對于胰島素早相分泌也有修復的效果, 因此對早相和晚相胰島素分泌受損均較重的IGT組的干預效果最佳。

本研究證明西格列汀可明確改善NAFLD。可能機制為：①動物實驗解析GLP-1抑制TGF-β1、FN及p38/Erk 等信號通路, 尤其是通過激活cAMP活化的蛋白激酶通路[7]；DPP-4抑制劑則可通過減少硬酯酰輔酶A去飽和脂肪酶1和增加肝臟過氧化物酶體增殖物激活受體-α的表達, 減少脂肪沉積[3]。②GLP-1可以使Bax表達減少, Bcl-2表達增多,調節氧化應激失衡, 減少細胞超微結構的損傷, 抑制或逆轉肝細胞變性、壞死和纖維化, 調節肝組織凋亡蛋白表達來保護肝細胞[8]。③由于這類藥物還可減輕體重, 在一定程度上減輕了胰島素抵抗, 從而逆轉脂肪肝病變。

綜上所述, 西格列汀服藥過程中不良反應較少, 并且可以降低糖尿病前期的血糖、糖尿病的發病率, 明顯改善NAFLD, 因此西格列汀從新的機制上作為干預糖尿病前期向T2DM 轉化及治療NAFLD提供了新選擇, 是安全有效的降血糖同時治療脂肪肝藥物, 值得臨床推廣應用。

[1]高偉, 任瑞珍, 唐與曉, 等.2 型糖尿病脂肪肝的篩查及相關因素分析.中華糖尿病雜志,2005,13(2):105-107.

[2]Balaban YH, Korkusuz P, Simsek H, et al. Dipeptidyl peptidase IV (DDP IV) in NASH patients. Ann Hepatol,2007,6(4):242-250.

[3]Yilmaz Y, Atug O, Yonal O, et al. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: therapeutic potential in nonalcoholic fattyliver disease. Med Sci Monit,2009,15(4):HY1-5.

[4]中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南.中華肝臟病雜志,2010,18(3):163-166.

[5]陸菊明, 盧艷慧.糖尿病前期人群的特點及演變.國際內分泌學雜志,2008,28(3):153-154.

[6]Ahren B.DPP-4 inhibitors. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2007(21):517-533.

[7]Gupta NA, Mells J, Dunham RM, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor is present on human hepatocytes and has a direct role in decreasing hepatic steatosis in vitro by modulating elements of the insulin signaling pathway. Hepatology,2010,51(5):1584-1592.

[8]馮文煥, 袁雪雯, 董國玉, 等.艾塞那肽對非酒精性脂肪肝大鼠肝臟NF-kB、TNF-a、TGF-B1 表達的影響.中國糖尿病雜志,2012,20(10):771-774.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.08.090

2015-01-08]

163000 黑龍江省大慶市人民醫院內分泌科