抗磷脂綜合征患者腦脊液單純皰疹1型病毒和巨細(xì)胞病毒抗體陽性病例分析*

夏　婷　朱　琴　張　菊　高　潔　趙東寶，#

dongbaozhao@163.com

抗磷脂綜合征患者腦脊液單純皰疹1型病毒和巨細(xì)胞病毒抗體陽性病例分析*

夏婷1朱琴1張菊2高潔2趙東寶2，#

dongbaozhao@163.com

【摘要】目的：報道4例與抗磷脂綜合征(APS)患者腦脊液有關(guān)病毒抗體的陽性結(jié)果。方法：檢測4例確診APS患者腦脊液中單純皰疹1型病毒(HSV-1)和巨細(xì)胞病毒(CMV)抗體，結(jié)合臨床及影像學(xué)資料，分析其與APS發(fā)病的關(guān)系。結(jié)果：4例患者腦脊液HSV-1-IgG、CMV-IgG均為陽性，HSV-1-IgM、CMV-IgM均為陰性；例1、例2血清HSV-1-IgG、CMV-IgG陽性，例3、例4陰性；例1、2、3抗心磷脂抗體(aCL)血清水平>12RU/ml；例4檢出抗β2糖蛋白1(β2GP1)抗體。結(jié)論：初步提示HSV-1和CMV感染與APS可能存在相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】抗磷脂綜合征；單純皰疹1型病毒；巨細(xì)胞病毒；抗心磷脂抗體；腦脊液

Past HSV-1 and CMV Intracranial Infection Associated with Antiphospholipid Syndrome

XIA Ting1，ZHU Qin1，ZHANG Ju2, GAO Jie2, ZHAO Dong-bao2，#

1The Second Military Medical University Xiangyin Rd Retired Cadres Sanitarium, Shanghai 200433, China;2Department of Rheumatology and Immunology，Changhai Hospital，The Second Military Medical University，Shanghai 200433，China；#Corresponding author

【Abstract】Objective: We reported the associated virus antibodies in cerebrospinal fluid from 4 patients with antiphospholipid syndrome (APS). Method: We detected the antibody of HSV-1 and CMV in cerebrospinal fluid from four patients who were diagnosed with APS and analyzed its relationship with the onset of the APS combined with clinical and imaging data. Results: CSF HSV-1-IgG and CMV-IgG of the four patients are all positive, HSV-1-IgM and CMV-IgM negative. Case 1 and case 2 serum HSV-1-IgG, CMV-IgG is positive, case 3 and case 4 negative.3 cases of aCL> 12 RU/ml while anti-beta 2 glycoprotein 1 antibody(β2GP1) was detected in case 4. Conclusion: This study preliminary suggest the correlation of HSV-1 and CMV infection and APS.

【Key words】Antiphospholipid syndrome; HSV-1; CMV; Anticardiolipin antibody; Cerebrospinal fluid

抗磷脂綜合征(Antiphospholipid Syndrome，APS)的病因尚不明確，臨床上表現(xiàn)以動脈、靜脈血栓形成、病態(tài)妊娠和血小板減少等單獨或共同存在，伴有血清中抗磷脂抗體(Antiphospholipid Antibody, aPL)或狼瘡抗凝物持續(xù)高效價陽性。現(xiàn)有文獻(xiàn)只在血清中檢測到多種病毒抗體陽性，并考慮與抗磷脂抗體形成相關(guān)[1]，尚未見到腦脊液中有關(guān)病毒抗體的報道。筆者對本院收治的4例APS患者進(jìn)行了腦脊液單純皰疹1型病毒(Herpes Simplex Virus Type-1，HSV-1)、巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)IgG、IgM抗體檢查，結(jié)果表明，4例APS患者均呈HSV-1-IgG和CMV-IgG抗體陽性，提示這兩種病毒的既往顱內(nèi)感染可能與APS相關(guān)。結(jié)果報道如下。

1病例來源和臨床資料

1.1　病例來源和診斷標(biāo)準(zhǔn)

2011-01-06在本院住院確診為APS患者4例，男1例，女3例，年齡分別為50歲、47歲、33歲及18歲。診斷符合2006年修訂的APS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。均排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)或其它自身

免疫性疾病。4例患者分別合并有腦梗死[2]、 顱內(nèi)病毒感染[3]、子宮腺肌瘤[4]等。

1.2　臨床資料

病例1，男性，50歲。寒戰(zhàn)、干咳10天，發(fā)熱5天，嘴角右歪伴左手不利2天入院。體格檢查：T39.2℃，左側(cè)鼻唇溝變淺，示齒時口角偏右，左上肢肌力4級，左手運動覺減退，間歇性跛行。實驗室檢查，腦脊液：免疫球蛋白G(IgG)65.5 mg/L(升高，↑)；腺苷脫氨酶3U/L(降低，↓)；24h鞘合成率74.2mg/L(↑)；細(xì)胞總數(shù)460×106/L(↑)，白細(xì)胞數(shù)(WBC)41×106/L(↑)，多核89%(↑)，單核11%。血清(或血漿)：HSV-1-IgG和CMV- IgG陽性；抗心磷脂抗體(aCL)120RU/ml(↑)；類風(fēng)濕因子(Rheumatoid Factor,RF)586IU/ml(↑)；血清淀粉樣蛋白A(Serum Amyloid A,SAA) 166mg/L(↑)；D-二聚體(D-Dimer，D-D)1.41μg/ml(↑)。全血：WBC 3.14×109/L(↓)，N85%(↑)，L14%(↓)，血小板數(shù)(PLT)241×109/L；血沉109mm/h(↑)；C反應(yīng)蛋白58.4mg/L(↑)；腦鈉肽(Brain Natriuretic Peptide ,BNP)1360pg/ml(↑)。影像學(xué)檢查：CT：右側(cè)顳枕葉低密度影，考慮腦梗可能性大。MRA：右側(cè)大腦中動脈M1、M2交界處略窄，右側(cè)額顳葉交界區(qū)腦梗。MRI：右側(cè)額顳葉交界皮層區(qū)新鮮腦梗。診斷為APS、腦梗死。給予甲潑尼龍沖擊，低分子肝素、阿司匹林、前列地爾、右旋糖酐及抗生素治療。

病例2，女性，33歲。頭痛、發(fā)熱伴惡心、嘔吐10天，頭暈1天入院。頭痛以兩側(cè)顳部跳痛為主，非噴射性嘔吐，T38℃，有自然流產(chǎn)史。實驗室檢查，腦脊液：總蛋白1.28g/L(↑)，白蛋白(Alb)770 mg/L(↑)，氯化物119mmol/L(↓)，腺苷脫氨酶7U/L，IgG109 mg/L(↑)，24h鞘合成率189.9mg/L(↑)，潘氏蛋白陽性，細(xì)胞總數(shù)620×106/L(↑)，WBC 380×106/L(↑)，多核25%，單核75%。血清(或血漿)：HSV-1-IgG和CMV-IgG陽性；aCL36.8RU/ml(↑)；D-D 1.72μg/ml(↑)；抗結(jié)核抗體陰性；梅毒抗體陰性。全血：WBC 21.1×109/L(↑)，L 5%(↓)，N 93%(↑)，PLT 239×109/L；C反應(yīng)蛋白10.2 mg/L(↑)；血沉8mm/h。影像學(xué)檢查：MRV：左側(cè)橫竇小血栓。診斷為APS、顱內(nèi)病毒感染。給予甲強龍沖擊，更昔洛韋、華法林、胞磷膽堿治療。

病例3，女性，47歲。頭昏、頭痛、視物不清1月，痛經(jīng)伴經(jīng)量增多2年入院。實驗室檢查，血清(或血漿)：HSV-1-IgG和CMV-IgG陰性；aCL 16.6μ/ml(↑)，間隔復(fù)查26.2μ/ml；D-D 3.14μg/ml(↑)；纖維蛋白原/纖維蛋白降解產(chǎn)物 (Fibrin/ Fibrinogen Degradation Products，F(xiàn)DP)10.3mg/L(↑)；IgG15.3g/L(↑)。全血：WBC 5.84×109/L，N78%(↑)，L14%(↓)，PLT 377×109/L(↑)。影像學(xué)檢查：MRV：左側(cè)大腦中動脈M1段輕度硬化，竇匯區(qū)及左側(cè)橫竇充盈缺損，局部小血栓可能。B超：子宮前壁明顯增粗增厚。診斷為APS、子宮腺肌病。給予前列地爾治療。

病例4，女性，18歲。2月前感冒后左側(cè)頭頂陣發(fā)性刺痛伴嘔吐，T37.5℃，治療后好轉(zhuǎn)。1月前出現(xiàn)頭暈、嘔吐伴全身乏力入院。有小兒單純皰疹病毒腦炎史，遺留癥狀性癲癇。實驗室檢查，腦脊液：氯化物119mmol/L(↓)；Alb276 mg/L(↓)；IgG55.3mg/L(↑)；24h鞘合成率81.9mg/L(↑)；潘氏蛋白陽性；顱內(nèi)壓>300mmHg。血清(或血漿)：HSV-1-IgG和CMV-IgG陰性；抗β2-糖蛋白1(β2-GP1) IgM抗體陽性；D-D 1.72μg/ml(↑)；抗結(jié)核抗體陰性，梅毒抗體陰性。血常規(guī)正常。皮膚病理活檢：真皮淺層小血管周圍少許炎細(xì)胞浸潤，管腔內(nèi)未見血栓。電鏡：皮膚組織上皮層細(xì)胞結(jié)構(gòu)清楚，上皮下膠原纖維排列整齊，毛細(xì)血管壁較厚，結(jié)構(gòu)紊亂，部分小血管管腔閉塞。影像學(xué)檢查：CT：雙側(cè)大腦半球廣泛異常信號(可能為感染性病變)，左側(cè)顳葉軟化灶形成。MRA：左側(cè)大腦中動脈狹窄，左顳頂葉大面積腦梗塞，大部分病灶軟化，雙基底節(jié)區(qū)及大腦皮層區(qū)多發(fā)腔梗。診斷為APS、腦梗死。給予甲強龍沖擊，華法林、甘露醇、甘油果糖及抗生素治療。

1.3　檢測指標(biāo)和方法

4例患者確診APS后即行腰椎穿刺采集腦脊液，同時靜脈采血分離血清待檢。腦脊液病毒抗體和血液中相關(guān)抗體檢測均采用固相酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，HSV-1-IgG、CMV-IgG為間接法，HSV-1-IgM、CMV-IgM為捕獲法，試劑由美國美德聲公司提供(批號：0610、0610-2、0710、0810)。aCL-IgA/G/M和抗β2-GP1均為間接法，試劑由德國歐蒙公司提供(批號：E101227AO、E110112BD)，酶標(biāo)儀為美國thermo公司提供(MK3型)，洗板機為中國科華公司產(chǎn)品(ST-36W型和PW-960型)。上述指標(biāo)中的定性檢測均設(shè)陰、陽性對照和質(zhì)控，定量檢測根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品的平均吸光度值計算參考范圍上限(cut-off)，aCL-IgA/G/M的cut-off為12RU/ml。前述病例資料中的檢測內(nèi)容均按臨床常規(guī)方法。所有檢測均征得患者同意，并簽署知情同意書。

2結(jié)果

4例伴HSV-1和CMV既往感染的APS患者臨床診斷和實驗室特異性指標(biāo)檢測結(jié)果見表1。4例患者腦脊液HSV-1-IgG和CMV-IgG均為陽性，HSV-1-IgM、CMV-IgM、HSV-2-IgG、HSV-2-IgM、風(fēng)疹病毒(rubella virus，RV)均陰性。病例1和病例2血清HSV-1-IgG和CMV-IgG陽性，病例3和病例4陰性。病例1、2、3的aCL檢測值均明顯高于參考范圍；病例4的β2GPI-IgM為陽性。

表1　4例APS患者腦脊液有關(guān)抗體和血清/漿

3討論

APS于1983年由Hughes等[5]首次提出，故又稱Hughes綜合征，是一種自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的動、靜脈血栓，習(xí)慣性流產(chǎn)和血小板減少等，同時有抗磷脂抗體存在(主要為狼瘡抗凝物質(zhì)和抗心磷脂抗體)的實驗室證據(jù)。APS患者合并感染會導(dǎo)致災(zāi)難性抗磷脂綜合征(CAPS)[6]，特征是激進(jìn)性地出現(xiàn)多器官衰竭，包括腎、肺、腦、心臟、腸胃、皮膚或血栓形成，有致死危險[7]。

APS的臨床病例對照研究和實驗室指標(biāo)觀察已有很多，有研究[8]報道97例血栓合并急性巨細(xì)胞病毒感染患者中，2/3(64/97)為非免疫功能抑制,其中13例(13/64,20.30%)發(fā)展為瞬時性或永久性APS；5項病例對照研究[9-13]顯示，aCL陽性率在乙型肝炎患者組為24.15% (85/352)，而對照組為1.70%(9/525)；Malnick等[14]報道一例慢性丙肝患者合并了腔隙性腦梗死及aCL陽性。Munoz-Rodriguez等[15]報道88例確診APS(其中54例為原發(fā)性)患者中有2例抗丙肝病毒抗體陽性，但血清中沒有檢測到病毒載量，而對照組抗丙肝病毒抗體陽性率為1.00%。還有7項病例對照研究[6-9，16-21]顯示，aCL陽性在艾滋病患者組占46.50% (320/688)，而對照組為1.98% (8/404)。但尚未見到通過檢測腦脊液中有關(guān)病毒抗體分析病毒感染與APS關(guān)系的報道。

本文是首篇在腦脊液中檢測到相關(guān)病毒抗體、初步提示APS與患者既往病毒感染有關(guān)的病例報道。HSV屬于皰疹病毒科a病毒亞科，根據(jù)抗原性的差別將該病毒分為HSV-1型和2型，HSV-1主要由口唇病灶獲得，可引發(fā)皰疹性腦膜炎。CMV屬于皰疹病毒家族中的一員，CMV 感染常見于器官移植、骨髓移植和艾滋病等免疫抑制患者。本文病例檢測結(jié)果表明，4例APS患者腦脊液中HSV-1-IgG、CMV-IgG均為陽性，例1、例2血清抗體亦為陽性，但例3、例4的血清抗體為陰性，提示腦脊液病毒抗體并非來自血液，而是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染產(chǎn)生的病原體特異性抗體，故此推測HSV和CMV兩種病毒的既往感染與APS發(fā)病相關(guān)的可能性極大。期望有多中心、大樣本實驗予以確證。

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夏婷(1985-)，女，漢族，碩士，醫(yī)師，研究方向：老年醫(yī)學(xué)

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作者簡介：本文第一

[中圖分類號]R593.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1005-1740(2015)04-0064-04

doi：10．3969／j．issn．1005－1740．2015．04．016

*[基金項目]國家自然科學(xué)基金項目(81273284)

本文2015-08-13收到，2015-09-02修回

微循環(huán)學(xué)雜志，2015，25（4）：64－67

? 2015 CHINESE JOURNAL OF MICROCIRCULATION