成人病毒性胃腸炎常見病原學及其臨床特征的研究進展

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綜述

成人病毒性胃腸炎常見病原學及其臨床特征的研究進展

徐仲卿1, 錢方興2, 朱紹琴3, 張萬菊3, 胡蕓文3, 孟祥軍1

(1. 上海交通大學附屬第六人民醫院, 上海, 200233; 2. 上海市同仁醫院, 上海, 200336;

3. 上海公共衛生臨床中心, 201508)

關鍵詞:急性胃腸炎; 病毒性胃腸炎

急性胃腸炎(AGE)是一種非常常見的腸道傳染病，臨床主要癥狀是腹瀉，是全球范圍內致病和死亡的重要原因之一，也是全球范圍內僅次于感冒的第二大疾病原因[1]。2009年，世界衛生組織(WHO)估測有20億人患有與AGE相關的嚴重疾病，而每年因為該疾病而死亡的人數可達180萬[2]。AGE的微生物病原學包括細菌、病毒、原蟲等多種病原體，癥狀從輕微至嚴重不等，重癥甚至可威脅生命，其中，病毒是AGE的重要病原體。病毒性胃腸炎可影響各個年齡的人群，由多種不同的病毒引起，臨床特點是起病急，典型癥狀為劇烈的腹瀉(以水樣瀉為主，也有部分患者表現為稀便)，可伴有惡心、嘔吐、腹痛等不適，部分患者還可出現發熱及其他全身癥狀[3]。自1972年諾瓦克病毒首次被發現后，已經有多種病毒明確可導致病毒性胃腸炎，包括輪狀病毒(RV，隸屬于呼腸病毒科)、諾如病毒(NV，隸屬于杯狀病毒科)、腸腺病毒(AdV，隸屬于腺病毒科)、札幌病毒(SaV，隸屬于杯狀病毒科)、星狀病毒(AstV，隸屬于星狀病毒科)以及冠狀病毒科的成員[4]，各病毒特征及性狀見表1。

表1　人類病毒性胃腸炎的常見致病病毒特征

臨床上，經常會將病毒性胃腸炎與腸道病毒感染混淆，需要說明的是病毒性胃腸炎與腸道病毒感染是兩種不同的疾病。雖然這兩種疾病均涉及腸道，也均是由病毒引起的，性狀卻完全不同。其中引起腸道病毒感染的病毒屬于腸病毒屬微小RNA病毒科，感染可侵襲全身多個器官，嚴重者可致死亡，而病毒性胃腸炎由多種不同種類的病毒引起，病變主要累及腸道，臨床表現為腹瀉、嘔吐、發熱，病程多呈自限性[5]。成人病毒性胃腸炎多見于老年人及免疫功能低下人群，病原體也與兒童有所不同，以諾如病毒及B組輪狀病毒為多見，腺病毒、星狀病毒等也可引起胃腸炎。

病毒性胃腸炎典型的臨床癥狀為腹瀉，尤其是水樣瀉，部分患者可表現為稀便、黏液便等其他性狀，可伴有發熱、腹痛、惡心、嘔吐等不適。嚴重者可出現脫水、電解質及酸堿失衡，甚至威脅生命。可發生在各個年齡層，老人及免疫力低下者更為常見。可發生在各個季節，秋冬季更為多見。多為自限性疾病，病程一般小于2周。有傳染性，可經糞-口傳播或飛沫傳播，可能造成暴發流行[6]。不同類型的病毒性胃腸炎的臨床特點可能不完全相同。

1諾如病毒胃腸炎

1.1　生物學特征

諾如病毒(NV)的得名頗有波折。1968年美國諾瓦克暴發了一次典型的冬季嘔吐及腹瀉，某所小學半數以上的學生都病了，其密切接觸者也多在48 h內發病[7]。學者Kapikian用免疫電鏡(IEM)對當地患者的糞便進行提純及抗原抗體反應后，于1972年發現了一種新的直徑約27 nm、沒有包膜的病毒，根據發現地，這種病毒被命名為諾瓦克病毒[8]。隨著對于諾瓦克病毒的進一步認識，第八屆國際病毒分類命名委員會(ICTV)于2002年8月重新命名其為諾如病毒[9]。

NV隸屬于杯狀病毒科諾如病毒屬，是導致免疫力低下者、老年人、嬰幼兒病毒性胃腸炎的主要病原體之一。它與在日本發現的札幌病毒(SaV)同屬于杯狀病毒科，合稱為人類杯狀病毒(HuCV)[9]。NV為單股正鏈RNA病毒，沒有包膜，表面粗糙，呈球形，直徑約26～35 nm，其基因組全長約7.7 kb，包括三個開放閱讀框(ORFs)，分別是ORF1、ORF2和ORF3。ORF1編碼包括RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)的非結構蛋白[10-12]。ORF2編碼主要衣殼蛋白VP1(分子量約為56 kda)，VP1在結構上可劃為兩個區域，分別是S區和P區，兩區相鄰，P區以拱樣結構突出于構成底座的S區外。其中P區又分為P1、P2兩個亞區，而P2亞區位于VP1的最外層，高度變異，是免疫識別和受體結合的關鍵部位[12]。ORF3編碼次要衣殼蛋白VP2(分子量約為22.5 kda)，VP2是一種強堿性的微小結構蛋白，與NV顆粒的重組有關，體外研究顯示其可上調VP1蛋白的產量[9，13]。ORF1/ORF2的重組以及P2亞區的變異極大地豐富了NV的遺傳多樣性。根據VP1序列的同源性，NV分為5個基因組(Genogruop)，分別是GI、GII、GIII、GIV和GV，其中只有GI、GII、GIV三個基因組可感染人類，GIII、GV兩個基因組主要感染豬和奶牛等動物。根據ORF2全基因序列的差異又可將基因組進一步分為基因型(Genotype)，其中GI組分為14個基因型，GII組分為17個基因型。世界范圍內最常見的基因型是GII.4型，其次是GII.3型[14-17]。

1.2　流行病學與臨床特點

NV感染的潛伏期為24～48 h，起病急，以腹瀉、嘔吐為主要癥狀，可伴有發熱、頭痛、乏力及其他全身癥狀。NV病毒耐熱、耐低溫、同時也能耐受酸堿和去污劑，因此NV病毒感染具有抵抗力強、發病率高和低劑量致病的特點[18]，感染的傳染源主要是患者、隱性感染者以及帶病毒者。NV主要通過糞-口傳播，可通過污染的食物、物品、水源、空氣傳播，也可通過直接接觸患者而發生人與人之間傳播。此外，NV還存在有一些傳播途徑，目前尚未能解釋[19]。NV常年均有流行而暴發流行則多發生在寒冷季節[20]，全球范圍內均有報道，主要侵襲成年人、兒童以及家庭密切接觸者，是成人感染病毒性胃腸炎的最主要病毒。相對RV感染來說，NV感染的腹瀉癥狀較為輕微，但是每年仍有大約20萬左右5歲以下兒童因為感染NV而導致死亡[21]。

諾如病毒感染部位主要在小腸近端黏膜，由于病毒感染的侵襲，使上皮細胞酶活性發生改變，造成糖類及脂類吸收障礙，引起腸腔內滲透壓升高，體液進入腸道，從而出現腹瀉或嘔吐[22]。

1.3　診斷方法

成人出現腹瀉或嘔吐，需考慮NV胃腸炎的可能，可通過血清學或病原學確診：①普通電鏡或IEM直接在糞便標本中發現病毒顆粒；②酶聯免疫吸附測定法(ELISA)；③逆轉錄聚合酶鏈鎖反應(RT-PCR)；④檢測血清中的IgM抗體。

2輪狀病毒胃腸炎

2.1　生物學特征

輪狀病毒(RV)是發展中國家和欠發達國家中嬰幼兒死亡的主要原因之一，由澳大利亞的Bishop通過電鏡于1973年在兒童急性腹瀉患者的十二指腸組織中首次發現[23]，屬呼腸病毒科下的輪狀病毒屬，包含有雙鏈RNA的11個片段[24]，基因組總長約18 kb，根據抗原性和遺傳特性分為八個組(A-H)，其中A、B、C三組目前已被證實可感染人類[25]。在所有感染人類的RV中，A組RV被認為是引起嬰幼兒嚴重AGE的最主要病原體，也是嬰幼兒死亡的重要原因之一，是目前世界范圍內針對AGE進行預防和控制的重點，成人感染雖然相對少見，也可通過密切接觸感染病毒的嬰幼兒而獲得。B組主要感染成人，于1983年由中國的洪濤[26]首次發現后，也在其他國家被發現，可呈大規模流行和暴發。C組感染遍布全世界，多在青少年中散發出現，各地均有報道，不構成威脅。

成熟的RV病毒顆粒直徑約70 nm，無包膜。RV有三層蛋白衣殼，外殼VP4和VP7是病毒的中和抗原，可誘導機體產生中和抗體[27]。輪狀病毒血清型(Serotype)是以VP4 和VP7 抗原性的不同來區分的，其中VP7決定G血清型，VP4決定P血清型[28]。RV至少有15個G血清型，在感染人類的血清型中，以G1、G2、G3、G4及G9型最常見。但是，近年來各國報道RV感染的非流行株明顯上升，比如泰國報道了G12型，巴西報道了G5、G8、G10型RV感染。RV有26個P血清型，其中11個P型感染人[29]。P血清型中，以P[8]、P[4]、P[6]型最常見。世界范圍內常見的GP組合有G1P[4]、G2P[4]、G3P[8]、G4P[8]、G9P[8][30-33]。RV的型別較為復雜，有亞型(Subtype)、血清型(Serotype)、基因型(Genotype)之分，因此，罹患RV胃腸炎后，仍存在感染其他型別RV的可能。

2.2　流行病學與臨床特點

RV感染的潛伏期在1～3 d，主要臨床表現為腹瀉，腹瀉可呈水樣便、蛋花樣便等不同性狀，可伴有嘔吐、發熱、輕度脫水和酸中毒等癥狀。病程一般為5～7 d，多數患者表現為自限性疾病，部分患者病情嚴重，可出現重度脫水甚至死亡。RV感染的傳播途徑主要是經糞-口傳播，在RV患者急性期的糞便中含有大量病毒顆粒，具有高傳染性，近年還證實RV也可通過呼吸道途徑傳播。患者、隱性感染者和帶病毒者是RV感染的主要傳染源[22]。RV感染的主要人群是6～24個月的嬰幼兒，成人雖然較少，也有各地流行及暴發的報道，尤其是在免疫功能低下和老年人群中較為多見。部分成人感染RV臨床癥狀并不典型，可表現為無癥狀感染，是RV的潛在傳染源。在不同的時間及不同的區域，RV感染的季節性并不相同，在季節分明的地區，RV感染一般發生在寒冷干燥的秋冬季節，因此有“秋冬季腹瀉”之稱，而在持續高溫、季節不分明的熱帶地區，有報道稱其呈全年散發[34]。

輪狀病毒引起的腹瀉可能與多種因素有關，包括腸細胞受損、絨毛局部缺血、編碼病毒毒素(NSP4)和激活腸道神經系統。

2.3　診斷方法

在秋冬季節發生以水樣瀉為主的腹瀉，特別是在有較多病例一起發生的時候，就需考慮RV胃腸炎的可能。RV胃腸炎的糞常規或血常規常無特異性，需要通過血清學或病原學確診，診斷方法包括: ① 普通電鏡或IEM可直接在糞便標本中發現病毒顆粒; ② 免疫膠體金法，可以快速診斷; ③ ELISA法; ④ 從糞便中提取病毒RNA進行聚丙烯酰胺凝膠電泳(PAGE)法檢測; ⑤ RT-PCR、多重逆轉錄聚合酶鏈式反應(Multiplex RT-PCR)以及其他多種PCR技術; ⑥ 血清學檢測，一般在感染5 d后，血清中即可檢測出特異性的IgM抗體。

3腺病毒胃腸炎

3.1　生物學特征

Rowe[35]等在1950年代早期，在對兒童發生自發性退行性病變的腺體組織細胞培養物進行檢測時，意外發現了一種新的病毒，之后這種病毒被ICTV命名為腺病毒(AdV)。1975年，英國學者Flewett等從AGE患兒糞便標本中，運用電鏡技術發現了與AGE發病直接相關的腺病毒，從此正式明確了AdV為人類病毒性胃腸炎的病原之一。

AdV為線性雙鏈DNA，為直徑70～100 nm的顆粒，基因組總長約36～38 kb，目前已知至少有52個血清型，分屬A～G七個亞組。 AdV不僅可引起嬰幼兒急性胃腸炎，也可引起其他部位的感染，較常見的感染部位有呼吸道、尿道、眼部等。其中AdV40和41型隸屬于F亞組，是引起嬰幼兒AGE的主要病原體，與AdV相關的腹瀉，2/3以上是由40型和41型引起的，國內外均可見其流行或暴發的報道，因此被稱為腸道腺病毒(EAdV)。其他型別也可導致腹瀉，但是較為少見。

AdV耐酸，在36 ℃以下病毒至少能存活7 d，較為穩定，對于物理和化學試劑的作用也有很強的抵抗性。同時，AdV對膽汁和胃腸分泌物均有較好的抵抗性，因此，AdV在胃腸內易于復制，可以產生較高的病毒載量。但是AdV的特點就是不耐熱，在50 ℃～56 ℃下很快就會滅活。

3.2　流行病學與臨床特點

AdV胃腸炎的臨床表現為腹瀉，以水樣瀉為主，癥狀較為嚴重，每日數次至數十次不等，患者可有不同程度的脫水征，并常伴有呼吸道不適，比如咳嗽、鼻塞、咽痛等，一般來說，患者的嘔吐及發熱癥狀較為輕微。AdV常通過人與人的密切接觸傳播，也可經糞-口或呼吸道傳播。國內外研究顯示AdV感染沒有明顯的季節性，全年均可發病，夏秋季略多，可呈暴發流行。

3.3　診斷方法

水樣瀉伴有呼吸道癥狀，需考慮AdV引起的胃腸炎，可通過以下方法診斷: ① 普通電鏡或IEM; ② 乳膠凝集法; ③ 免疫層析法; ④ ELISA法; ⑤ 限制酶; ⑥ PCR。

4星狀病毒胃腸炎

4.1　生物學特征

1975年，英國學者Appleton和Higgins對當地一起兒童AGE暴發疫情的糞便標本進行常規檢測時，在電鏡下找到了一種新型的病原體，這種病毒顆粒的表面有5、6個角，形狀類似星形，根據這個顯著的特點，Madeley和Cosgrove將其命名為星狀病毒(AstV)[36]。目前已知AstV是引起免疫力低下者、嬰幼兒和老年人胃腸炎的重要病原體之一，既往研究[37-41]提示AstV是嬰幼兒中導致病毒性胃腸炎發生的主要病原體之一，排名僅次于RV, 位于第二或第三位。

AstV隸屬于星狀病毒科哺乳動物屬，為單股正鏈RNA，沒有包膜，直徑約28～35 nm, 其基因組全長約7.2 kb，包括三個重疊的開放閱讀框(分別是ORF1a，ORF1b和ORF2)和兩端的兩個非編碼區(5’非編碼區和3’非編碼區)。根據ORF2合成的衣殼蛋白的結構差異，AstV可劃分為AstV-1～8八個血清型(Serotype)，與基因型(Genotype)一致[42-44]。其中最主要的流行型別是AstV-1型，全球范圍內均有爆發流行的報道，部分區域曾有AstV-2、3、4型流行發生的報道，AstV-5～AstV-8型的報道則非常少有[45]。

AstV耐酸，在室溫下非常穩定，在糞便中更是能存活數天甚至數周，也能耐受含氯消毒劑和紫外線，不過AstV有一個特點，就是不能耐熱，60 ℃ 10 min即可將其滅活[46]。

4.2　流行病學與臨床特點

AstV感染的癥狀主要表現為腹瀉，可伴有嘔吐、發熱、腹痛等其他癥狀，潛伏期在1～3 d。AstV的感染具有典型的季節性的特征，在不同區域，季節特征有所不同，在氣候分明的溫帶地區，寒冷干燥的秋冬季是AstV的流行季節，在氣候不分明的熱帶地區，炎熱而又潮濕的雨季是AstV的流行季節，而在中國，與溫帶地區類似，寒冷而又干燥的秋冬季是AstV感染的主要季節。

4.3　診斷方法

AstV的診斷方法包括: ① 電鏡; ② ELISA法; ③ RT-PCR; ④ 熒光免疫法(immunofluorescece)。

5札幌病毒胃腸炎

札幌病毒(SaV)也屬于杯狀病毒科，最早于二十世紀七十年代在日本札幌市發現，根據發現地而命名[47]。SaV感染在五歲以下的兒童中多見，成人雖然較為少見，也有可能感染[48]。SaV是單股正鏈RNA，直徑約30～38 nm，基因組全長約7.6kb，根據RNA聚合酶區(RdRP)和衣殼蛋白區的基因多因性，分為五個基因組(GI-GV)，已知GI、GII、GIV、GV感染人, GIII感染豬[49]。研究[50]發現SaV引起的腹瀉較輪狀病毒和諾如病毒為輕, 主要是散發分布，較少出現暴發流行[51]。但近幾年，SaV引起的感染在世界范圍內均有分布且增加的趨勢。SaV的診斷方法包括電鏡、ELISA和RT-PCR。

6冠狀病毒胃腸炎和愛知病毒胃腸炎

冠狀病毒(Coronavirus)是單股正鏈RNA病毒，直徑約120 nm, 有包膜，基因組全長約30 kb，主要引起呼吸道感染，也可引起急性胃腸炎，表現為水樣瀉、發熱、嘔吐等不適，成人和兒童均可感染，通過電鏡、ELISA、PCR可發現。愛知病毒(Aichi Virus)是一種微RNA病毒，直徑約27 nm, 無包膜，基因組全長約8.2 kb, 于1989年在日本愛知縣一起AGE暴發疫情的病人糞便中發現，根據發現地而命名，可通過電鏡、ELISA、RT-PCR等方法被診斷。

7病毒性胃腸炎的治療

對于病毒性胃腸炎尚未有特異性的治療藥物，一般不需要抗病毒治療，同時也不宜應用抗生素，以免出現菌群失調、細菌耐藥等不良反應。伴有嚴重腹瀉的病人，尤其是老年人，應充分評估其脫水的可能及程度，給予適當的液體支持、維持水電解質及酸堿平衡。脫水的評估主要通過以下體征來判斷：皮膚是否干燥和皮膚彈性試驗，是否無淚、眼球凹陷，脈搏次數，是否有體位性低血壓或低血壓，體質量下降程度，以及意識狀況。據此將脫水分型如下: ① 無脫水。意識正常，無眼球凹陷，皮膚彈性好，無口干; ② 輕度脫水。脈搏加快，煩躁，眼球凹陷，皮膚彈性差，口干; ③ 嚴重脫水。血壓下降或休克，嗜睡或倦怠，眼球凹陷，皮膚皺褶試驗2 s不恢復，少尿或無尿[52]。

輕度脫水患者建議口服補液治療，以下患者需要考慮輸液治療: ① 嘔吐頻繁，無法飲水或者進食的患者; ② 伴有高熱等嚴重全身癥狀，特別是有意識障礙的患者; ③ 伴有重度脫水、循環衰竭以及重度酸堿失衡和電解質紊亂的患者; ④ 其他各種不適合口服補液治療的情況。靜脈補液量、液體成分和補液時間應根據患者病情決定。脫水引起休克者的補液應遵循“先快后慢、先鹽后糖、先晶體后膠體、見尿補鉀”的原則[52]。

急性胃腸炎是一種常見疾病，給人們的健康造成了沉重的負擔[53]，其中病毒是AGE重要的病原體。雖然有關病毒性胃腸炎的流行病學研究已經廣泛開展，但多數研究的對象都是嬰幼兒患者，成人中的研究相對較少，因此，對成人病毒性胃腸炎的患者進行全面而徹底的病原學的分析，研究和探討各種致病病毒在成人中的流行病學，尤其是病毒進化和基因分子特征，對于相關疾病的研究，可以提供理論和數據支持，對于疫苗的開發和疾病的預防，也可提供必要的背景資料，對于減輕社會的經濟和醫療負擔，促進人們的健康，具有一定的意義。

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基金項目:衛生部重大傳染病防治科技重大專項基金: 2012ZX10004-211

通信作者:孟祥軍xiangjunmenggoodman@hotmail.com

收稿日期:2015-05-10

中圖分類號:R 573.3

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)24-245-06

DOI:10.7619/jcmp.201524103