黃葵膠囊聯合雷公藤多苷片對比單用雷公藤多苷片治療糖尿病腎病有效性和安全性的Meta分析

高 飛（三門峽市中心醫院藥劑科，河南三門峽 472000）

糖尿病腎病（DN）為糖尿病患者的主要死亡原因，是糖尿病全身性微血管病變表現，也是終末期腎病（ESRD）的主要原因之一；患者的臨床特征為蛋白尿、漸進性腎功能損傷。在歐美發達國家，DN是終末期腎病的首位原因（30%～40%）[1]，在我國也位居第二位[2]。黃葵膠囊具有清熱利濕、活血化瘀的功效，可降低微量白蛋白，促進免疫復合物的清除，有效地阻止DN 患者腎功能衰退，對腎功能具有一定的穩定作用[3]。雷公藤多苷片被廣泛應用于各種腎臟病的治療，具有獨特的抗炎和免疫抑制作用，是目前臨床上使用較多的非甾體類免疫抑制藥。

多項研究報道了黃葵膠囊聯合雷公藤多苷片治療DN 能提高臨床療效，降低不良反應，改善患者的生活質量[1-3]；然而，由于各研究樣本量較小、質量不高，所得結論參考價值有限。因此，本研究采用Meta分析的方法，系統評價了黃葵膠囊聯合雷公藤多苷片對比單用雷公藤多苷片治療DN 的療效和安全性，以為臨床提供更可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 納入患者均符合1999 年世界衛生組織（WHO）頒布的糖尿病及DN的診斷標準[4]，年齡與性別不限。

1.1.3 干預措施 兩組患者均采取了如下基礎治療：①控制飲食和適當的運動，并口服降糖藥阿卡波糖片；②伴有高脂血癥患者同時服用他汀類降脂藥，伴明顯水腫者給予利尿劑，伴有明顯低蛋白血癥者適量補充白蛋白，合并血液高凝狀態者服用抗凝藥物。在此基礎上，試驗組患者給予黃葵膠囊+雷公藤多苷片治療；對照組患者單用雷公藤多苷片治療。

1.1.4 結局指標 ①有效率，療效判定標準參考1998 年第四屆《全國中西醫結合糖尿病學術會議》擬定標準；②24 h尿蛋白定量值；③丙氨酸氨基轉移酶（ALT）值；④外周血白細胞（WBC）變化值（①②為療效指標；③④為安全性指標）；納入研究均需報道臨床研究的療效及安全性。

1.1.5 排除標準 ①非RCT；②研究結果沒有明確療效指標或缺乏規范的療效評價標準的研究；③重復發表文獻，無法判斷療效的綜述及個案報道等研究；④原發性高血壓腎病或腎臟其他疾病引起尿蛋白增高者；⑤存在危及生命的并發癥者；⑥合并嚴重全身感染性疾病及腫瘤者；⑦對治療藥物過敏或不能耐受治療藥物者。

1.2 檢索策略

以“黃葵膠囊”“雷公藤多苷片”“糖尿病腎病”為中文檢索詞檢索中國期刊全文數據庫（1987 年1 月－2014 年12 月）、萬方數據庫（1998 年1 月－2014 年12 月）、中文科技期刊數據庫（1989年1月－2015年12月）；以“Ambrette capsule”“Tripterygium glycosides”“Diabetic nephropathy”為英文檢索詞檢索Cochrane 圖書館（建庫起－2014 年12 月）、EMBase（建庫起－2014 年12 月）、Medline（建庫起－2014 年12 月）；并同時輔以手工檢索，盡可能降低漏檢文獻概率。檢索方式為主題詞與自由詞聯合檢索。

1.3 資料提取和質量評價

1.3.1 資料提取 由兩位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻，如有分歧，則交由第三位評價者裁定。兩位評價者獨立提取數據、交叉核對，用統一制作的表格提取資料，內容包括第一作者、發表時間、納入與排除標準、患者年齡、病程、用藥劑量與療程、樣本量及結局指標等資料。為避免或降低主觀偏倚，資料提取過程中，隱去作者姓名、刊物名稱、年份等信息。

1.3.2 質量評價 采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0偏倚風險評價工具進行評價[5]，共包括6個方面：①隨機序列的產生是否充分；②隨機分配是否隱藏；③是否采用盲法；④結果數據發表是否完整；⑤有無選擇性報告；⑥有無其他偏倚。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.1統計軟件進行統計分析，分類變量采用比值比（OR），連續性變量采用均數差（MD）為效應分析統計量，區間估計采用95%可信區間（CI）。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，若各研究結果間無統計學異質性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則分析產生異質性的原因，若各研究間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，則采用隨機效應模型進行Meta 分析；若各研究存在明顯異質性時，則僅作描述性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

按照相應檢索式進行檢索，共檢出580 篇中文文獻，未檢出外文文獻。經過閱讀摘要和全文后排除不符合納入標準的文獻，最終納入5篇（項）研究[6-10]，合計400例患者，發表年份為2010－2014 年；樣本量為21～68 例，年齡為45～70 歲。兩組患者雷公藤多苷片劑量均為1 mg/（kg·d），黃葵膠囊劑量均為0.5 g/粒，每次5 粒，兩種藥物均為每日3 次；療程為8 周～6 個月。兩組患者基礎治療對比及基線資料（性別、年齡、病程、體質量等）比較，差異均無統計學意義。

2.2 方法學質量評價結果

納入的5 項研究均為國內研究，均為RCT，均提及了隨機分組方法；但均未描述具體的分配隱藏方法和盲法；亦未作意向性分析，均描述了兩組基線資料且均具有可比性，但均未有不完整數據報告和數據缺失[6-10]。納入研究方法學質量評價結果見圖1。

圖1 納入研究方法學質量評價結果Fig 1 Results of methodological quality assessment of included articles

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 4項研究（共259例患者）報道了有效率[6-7，9-10]，各研究間無統計學異質性（P＝0.83，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖2。Meta 分析結果顯示，試驗組患者有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝4.10，95%CI（2.27，7.38），P＜0.001]。

圖2 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

2.3.2 24 h尿蛋白定量值 5項研究（共400例患者）報道了24 h尿蛋白定量值[6-10]，各研究間有統計學異質性（P＝0.02，I2＝65%），采用隨機效應模型進行Meta 分析，詳見圖3。Meta 分析結果顯示，試驗組患者24 h尿蛋白定量值顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD＝－0.54，95%CI（－0.72，－0.36），P＜0.001]。

2.3.3 ALT值 3項研究（共178例患者）報道了ALT值[7-9]，各研究間無統計學異質性（P＝0.36，I2＝1%），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖4。Meta 分析結果顯示，試驗組患者ALT 值低于對照組，差異無統計學意義[MD＝0.14，95%CI（－1.08，1.36），P＞0.05]。

圖3 兩組患者24 h尿蛋白定量值的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of 24 h urinary protein quantificative value in 2 groups

圖4 兩組患者ALT值的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of ALT value in 2 groups

2.3.4 WBC變化值 3項研究（共180例患者）報道了WBC變化值[7-9]，各研究間無統計學異質性（P＝0.17，I2＝44%），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖5。Meta 分析結果顯示，試驗組患者WBC 變化值低于對照組，差異無統計學意義[MD＝－0.31，95%CI（－0.64，0.03）]，P＝0.07]。

圖5 兩組患者WBC變化值的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of WBC changes value in 2 groups

2.4 發表偏倚分析

以有效率為指標繪制倒漏斗圖，結果顯示，納入研究均在95%CI 線之內，基本呈現倒漏斗狀；但各研究結果基本集中于倒漏斗圖的中部分，分布略顯不對稱，提示存在潛在的發表偏倚。

3 討論

黃葵膠囊主要成分源于黃蜀葵花，黃蜀葵花為錦葵科秋葵屬植物黃蜀葵Abelmoschus manihot（L.）Medic.的干燥花冠，始載于《嘉佑本草》，歷代本草記載藥用多用其花，其次為種子、根。現代藥理研究證明，黃蜀葵花可用于腎病綜合征（NS）、乙型肝炎的治療，并且對心、腦缺血再灌注損傷有一定的保護作用[11-12]。黃蜀葵花主要化學成分為槲皮素、楊梅黃素、槲皮素-3′-β-葡萄糖苷、槲皮素-3′-O-葡萄糖苷、金絲桃苷[13]。藥效學研究表明，黃蜀葵花及其提取物具有抗炎、抑菌、抗血小板凝集、抗氧化和消除氧自由基、抗腎小球免疫炎癥反應、清除循環系統免疫復合物、利尿和降低蛋白尿、保護腎小球和腎小管等功能[14]。

有研究表明，DN 的病理特點為水液運化失常、溫熱蘊結于體內，濕熱之邪耗傷人體氣血，損傷脈絡，阻塞水道[15]，故采用清熱利濕法治療DN十分適宜。動物實驗研究表明，黃葵膠囊作用機制可能是通過減弱細胞因子轉化生長因子β及轉化生長因子激酶1 蛋白的表達，減緩或抑制腎小球及間質纖維化，從而減少蛋白尿的流出[16-17]。

本系統評價共納入5項RCT，合計400例患者。Meta分析結果顯示，黃葵膠囊聯合雷公藤多苷片治療DN能夠顯著提高患者的有效率，24 h尿蛋白定量值也顯著高于單用雷公藤多苷片；安全性方面，黃葵膠囊聯合雷公藤多苷片在ALT 值及WBC 變化值與單用雷公藤多苷片比較，差異無統計學差異。服用黃葵膠囊聯合雷公藤多苷片最常見的不良反應為腹脹、胃部不適，可改為餐后服用，以減少胃腸道不良反應的發生；降低雷公藤多苷片用量也有助于降低不良反應的發生。沈水娟等[18]報道，聯合用藥組患者出現白細胞減少時，降低雷公藤劑量及加用升白細胞藥物治療后患者情況好轉。

本研究的方法學局限性包括：（1）納入文獻質量較低，可能造成發表偏倚；（2）納入的研究臨床試驗缺乏相關長期隨訪的結局指標（如腎功能的改善情況），因而無法客觀判斷整體療效；（3）納入的研究只提及了“隨機”，但并未具體描述隨機方法、隱藏方法、意向性分析等，這些潛在因素給系統評價的結果帶來了較大的測量偏倚可能，從而降低了本次系統評價的證據力度。

綜上所述，黃葵膠囊聯合雷公藤多苷片對比單用雷公藤多苷片在治療DN 方面具有較好的治療效果，且安全性相當。考慮本系統評價納入研究文獻數量及質量的局限性，仍需要大樣本、多中心的隨機雙盲對照試驗提供更高級別的證據支持本研究結論。

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