清開靈注射液聯用烏司他丁治療膿毒血癥的臨床觀察

張華東，金康平，彭榮華（溫嶺市中醫院ICU，浙江溫嶺 317500）

膿毒血癥是指由感染所引發的全身炎癥反應。臨床觀察發現，膿毒血癥患者常伴有嚴重的凝血功能障礙，其所發生的器官功能衰竭實際上就是彌散性血管內凝血的表現[1]。膿毒血癥患者發病率和病死率均較高。目前認為，炎性細胞因子在膿毒血癥的發生發展過程中起關鍵作用。傳統抗感染、對癥支持、穩定內環境的常規治療對膿毒血癥所起的治療作用有限。烏司他丁是一種糖蛋白，具有抑制炎癥介質釋放、穩定溶酶體膜的作用，能有效改善患者體內炎癥因子水平，提高患者免疫力[2]。清開靈注射液具有清熱解毒、醒神開竅、鎮靜安神、化痰通絡的功效[3]。目前還未見關于清開靈注射液聯用烏司他丁治療膿毒血癥的報道，故本研究對二者聯用治療膿毒血癥進行了臨床觀察，旨在為該病的藥物治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究對象為2011年6月－2014年1月我院收治的128例膿毒血癥患者，參考2008年國際嚴重膿毒血癥和感染性休克治療指南的診斷標準[4]，其具有2項或2項以上的下述臨床表現：（1）體溫＞38 ℃或＜36 ℃；（2）心率＞90次/min；（3）呼吸頻率＞20次/min或血二氧化碳分壓[p（CO2）]＜32 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）；（4）外周血白細胞＞12×109L－1或＜4×109L－1或未成熟細胞＞10%。排除標準：有血液系統疾病史；有顱內出血或者消化道出血者；使用抗凝劑者；烏司他丁過敏者；清開靈注射液過敏者；腫瘤患者；青霉素過敏者。將128例患者按隨機數字表法均分為對照組和觀察組，兩組患者的性別、年齡、原患疾病等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。該研究方案經我院醫學倫理學委員會批準，所有患者或其家屬均已知情同意并簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（例）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（case）

1.2 治療方法

兩組患者均按照2008年國際嚴重膿毒血癥和感染性休克治療指南進行治療?；颊? h內聯合應用頭孢噻肟和阿米卡星控制感染，并進行血培養，在血培養結果出來后給予針對性的抗菌藥物治療。出現休克時，給予晶體液＞30 ml/kg+白蛋白，并根據血壓、心率等進行調整；當平均動脈壓＜65 mm Hg時，應用去甲腎上腺素+血管加壓素（＜0.03 U/min）；若出現心肌功能障礙時，輸注多巴酚丁胺[＜20 μg/（kg·min）]；若經抗感染和抗休克治療后，血流動力學仍不穩定，給予氫化可的松200 mg/d；當血紅蛋白＜7 g/dl時，可輸注紅細胞，以維持血紅蛋白在7～9 g/dl；當全身感染誘發急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）時，予以機械通氣；當血糖＞180 mg/dl時給予胰島素。與此同時，對照組患者以烏司他丁注射液（廣東天普制藥有限公司，規格：2 ml∶10萬U）20萬U溶于20 ml 0.9%氯化鈉注射液中，通過注射器械進行微量注射，每次注射時間為l h、bid，持續治療7 d。觀察組患者在對照組治療基礎上加用清開靈注射液（廣東遠大藥業有限公司，規格：10 ml）30 ml加入200 ml 10%葡萄糖注射液中靜脈滴注、qd。兩組患者均持續治療7 d。

1.3 觀察指標、療效和不良反應評價

1.3.1 臨床療效觀察 分別于治療前及治療7 d后應用急性生理學及慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分表對患者病情進行評估，評分為0～15分。其中，0～4分為輕度危險，5～8分為中度危險，≥9分為重度危險。同時，測定治療前及治療7 d后患者血氧分壓[p（O2）]、p（CO2）、體溫、心率、呼吸頻率、收縮壓等。

1.3.2 檢測血清細胞因子 分別于治療前及治療7 d后空腹采集靜脈血液，采用雙抗體夾心酶標免疫（ELISA）法測定患者白細胞介素1（IL-1）、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α等血清細胞因子的水平，試劑盒由深圳晶美股份有限公司提供，按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.3 不良反應評價 觀察并記錄兩組患者治療過程中的皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應發生情況。

1.3.4 生存率觀察 在結束治療后的30 d內，對患者的生存率予以統計。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析。所得數據符合正態分布。計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后APACHEⅡ評分比較

治療前，兩組患者APACHEⅡ評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療7 d后，兩組患者APACHE Ⅱ評分均顯著降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后APACHEⅡ評分比較（，分）Tab 2 Comparison of APACHEⅡscore between 2 groups before and after treatment（，score）

表2 兩組患者治療前后APACHEⅡ評分比較（，分）Tab 2 Comparison of APACHEⅡscore between 2 groups before and after treatment（，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

2.2 兩組患者治療前后生命指征比較

治療前，兩組患者體溫、心率、呼吸頻率、收縮壓、p（O2）和p（CO2）比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療7 d后，兩組患者體溫均顯著降低，收縮壓、p（O2）和p（CO2）均顯著提高，且觀察組體溫、p（O2）和p（CO2）改善優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后生命指征比較（）Tab 3 Comparison of life indications between 2 groups before and after treatment（）

表3 兩組患者治療前后生命指征比較（）Tab 3 Comparison of life indications between 2 groups before and after treatment（）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

2.3 兩組患者治療前后血清細胞因子水平比較

治療前，兩組患者IL-1、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療7 d后，兩組患者IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α水平均顯著降低，IL-10水平均顯著提高，且觀察組改善優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.4 兩組患者不良反應比較

治療過程中，對照組患者出現皮膚紅疹1例、輕微腹瀉1例；觀察組患者出現皮膚紅疹1例、輕微腹瀉2例。患者均可耐受，不影響治療，用藥后癥狀在2 d內自行消失。兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表5。

2.5 兩組患者生存率比較

表4 兩組患者治療前后血清細胞因子水平比較（，pg/ml）Tab 4 Comparison of serum levels of cytokines between 2 groups before and after treatment（，pg/ml）

表4 兩組患者治療前后血清細胞因子水平比較（，pg/ml）Tab 4 Comparison of serum levels of cytokines between 2 groups before and after treatment（，pg/ml）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

表5 兩組患者不良反應比較[例（%）]Tab 5 Comparison of adverse reaction between 2 groups[case（%）]

在結束治療后的30 d內，對照組患者死亡19例，30 d內的生存率為78.6%；觀察組患者死亡12例，30 d內的生存率為81.2%，觀察組略高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

膿毒血癥是由感染引起的全身器官/系統嚴重功能障礙的一種疾病。據不完全統計，全球每年至少有1 800萬膿毒血癥患者出現，并且還在以每年1.5%～8.0%的速度迅速增長[5]。膿毒血癥本質是組織細胞缺血缺氧，而良好的組織氧合是維持機體組織器官功能正常的重要前提。膿毒血癥患者可產生細菌內毒素，刺激巨噬細胞、單核細胞及其他炎癥細胞產生大量TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等多種炎癥介質，而這些炎癥介質在膿毒血癥發展過程中起著重要的作用。TNF-α由單核巨噬細胞和內皮細胞產生，在創傷、感染、休克等應激狀態下可大量釋放[6]；IL-6可促進中性粒細胞分化并釋放彈性蛋白酶，誘導B細胞分化和產生抗體，誘導多種急性期蛋白的合成和分泌等，促進炎癥進展，與膿毒血癥患者的病死率有密切的相關性；IL-1能協同TNF-α、IL-6等因子在炎癥急性期發揮免疫調節作用，加劇炎癥的發展；IL-8對中性粒細胞除具有活化作用外，還有選擇性趨化作用，可導致細胞產生變形反應、脫顆粒反應和呼吸爆發，促進炎性反應；IL-10對炎癥免疫應答有抑制作用，起負性調控作用，可抑制或減少上述炎癥細胞因子的產生和釋放，在一定程度上對機體起保護作用，有助于全身炎癥反應的控制和病情的好轉。因此，有效降低TNF-α、IL-1、IL-8和IL-6水平，并提高IL-10水平，有利于降低膿毒血癥的病死率[7]。

烏司他丁是由肝臟分泌的、從人尿中分離純化出來的一種具有廣譜蛋白酶抑制作用的酸性糖蛋白，在常規治療基礎上應用烏司他丁，可以提高血氧飽和度，糾正組織缺氧，改善組織氧代謝，進而促進疾病轉歸。又由于該藥屬Kunitz型人體內源性抑炎物質[7]，因此能有效抑制血液中的炎癥因子釋放，阻斷其對靶器官的損害，改善患者病情[8-9]。

清開靈注射液是由牛黃、水牛角、珍珠母、梔子、黃芩等中草藥組成的復方制劑。中醫理論認為，牛黃具有熄風止痙、開竅化痰、清熱解毒的功效。而現代藥理學研究證明，牛黃可增加毛細血管通透性，具有抗炎解毒的功效；水牛角也具有清熱解毒的功效；珍珠母具有安神、抗過敏的功效；梔子有保護肝臟、抑菌、鎮痛的功效；黃芩有抗真菌、抗病毒及抗凝的作用。上述諸藥合理配伍，經現代制劑技術制成的清開靈注射液藥效更強，用于上呼吸道疾病、腹部感染及其他感染等療效較好。由于清開靈注射液和烏司他丁都有較強的抗感染能力，且尚未見其聯合應用于膿毒血癥治療的報道，因此本研究結果具有一定的臨床指導意義。

本研究結果顯示，治療7 d后，兩組患者APACHEⅧ評分均顯著降低，且觀察組低于對照組；兩組患者體溫均顯著降低，收縮壓、p（O2）和p（CO2）均顯著提高，且觀察組體溫、p（O2）和p（CO2）改善優于對照組；兩組患者IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α水平均顯著降低，IL-10水平均顯著提高，且觀察組改善優于對照組。這表明兩種藥物聯用治療膿毒血癥具有較好的療效。同時，兩組患者均未見嚴重不良反應發生，不良反應發生率比較差異無統計學意義，表明兩種藥物聯用治療膿毒血癥具有較好的安全性。另外，觀察組患者30 d內生存率略高于對照組，但差異無統計學意義，分析原因，可能與樣本量不大有關。

綜上所述，清開靈注射液聯用烏司他丁治療膿毒血癥較單用烏司他丁臨床療效更好，能更好地改善相關血清細胞因子水平，并改善患者預后，且安全性相當。由于本研究納入觀察的樣本量不大，所得結論尚待大樣本、多中心研究進一步證實。

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