注射用血栓通（凍干）致不良反應文獻分析

李學林，管鴿，李春曉，徐濤1.河南中醫學院，河南鄭州　450008；.河南中醫學院第一附屬醫院，河南鄭州　450000

注射用血栓通（凍干）致不良反應文獻分析

李學林1，2，管鴿1，2，李春曉2，徐濤2
1.河南中醫學院，河南鄭州450008；2.河南中醫學院第一附屬醫院，河南鄭州450000

[摘要]目的通過查閱文獻并對文獻進行分析，匯總注射用血栓通（凍干）所致不良反應的影響因素及臨床表現，為臨床合理使用該藥提供理論支持。方法檢索2000年1月—2014年12月報道的注射用血栓通（凍干）不良反應/事件文獻數據，制定嚴格的文獻納入和排除標準，提取文獻中報道的病例信息并對信息進行分類統計及分析。結果使用注射用血栓通（凍干）導致不良反應就性別比例上女性略高于男性；老年患者及有過敏史的患者在使用注射用血栓通（凍干）后更易發生不良反應；不良反應臨床表現復雜多樣，主要體現為：皮膚及附件損害、全身性損害及消化系統損害等多個方面，其中以皮膚及附件損害所占比例最大。結論注射用血栓通（凍干）導致不良反應臨床表現涉及多個臟器及系統，不良反應影響因素多樣，醫、藥、護等工作人員在臨床使用中進行嚴密監測以保證患者用藥安全性；通過文獻研究法可以發現該藥上市后新的不良反應及影響因素，可以做為發現該藥上市后安全性研究的補充資料。

[關鍵詞]血栓通；不良反應；文獻分析；合理用藥

注射用血栓通（凍干）主要成分是三七總皂苷，是中藥三七經提取精制加工制成的中藥粉針劑，具有活血化瘀、擴張血管、改善血液循環的功效[1-8]，臨床廣泛用于治療各種缺血性疾病，如穩定性心絞痛，腦血管病后遺癥，視網膜、中央靜脈阻塞，內眼病，眼前房出血等疾病[1-8]。但是隨著該藥在臨床使用越來越廣泛，臨床發生以及文獻報道的該藥導致的不良反應日漸增多，其安全性問題日漸被醫藥界學者關注。該研究將2000年1月—2014年12月報道的注射用血栓通（凍干）導致不良反應的有關文獻進行匯總、統計分析，探尋導致該藥不良反應的特點及規律，為臨床使用該藥提供參考，提高患者用藥的安全性，現報道如下。

1　資料與方法

1.1檢索策略

采用主題詞與自由詞兩種檢索方式，檢索《中國期刊全文數據庫總庫（CNKI網絡版）》、《維普中國科技期刊全文數據庫》和《萬方數字化期刊全文數據庫》取得文獻全文。檢索限定條件：2000年1月—2014年12月國內不良反應文獻。主題詞檢索：注射用血栓通（凍干）；自由詞檢索：血栓通注射液or血栓通or不良反應or過敏反應or不良反應or不良事件。合并標題重復的文獻，并查閱所檢索文獻的參考文獻以查漏補缺。

1.2研究對象和納入標準

以國內醫學期刊發表的有關注射用血栓通不良反應/事件文獻為研究對象。納入標準：①主要研究目的為中醫藥（包括中醫、中藥、中西醫結合）臨床觀察中有關注射用血栓通使用及不良反應信息；②注射用血栓通不良反應/事件的病例報道、信息通報等。

1.3排除標準

①綜述；②研究文獻屬于動物實驗研究者；③未確切提及病例數量、血栓通用法用量，不良反應/不良事件發生情況與血栓通無關者。

2　結果

2.1檢索結果

在設定的檢索策略下，共檢出有關血栓通不良反應/事件的文獻34篇（不排除文獻綜述）。通過文獻閱讀排除一稿多投、文獻綜述、病例報道重復及病例內容不詳等，符合和納入標準的文獻共計23篇[9-31]，涉及發生不良反應的患者共計330例次。

2.2性別與年齡

文獻報道的330例病例資料中，有明確性別記載的男性共計144例，占43.636%；女性共計151例，占45.757%；性別不詳的為35例，具體數據參看表1。

表1　注射用血栓通（凍干）導致不良反應性別分布及構成比[n(%)]

文獻報道的330例病例資料中，有明確年齡段劃分及記載的192例，44歲以下有46例，占23.96%；45～59歲有56例，占29.17%；60～79歲有80例，占41.67%；80歲以上10例，占5.2%；年齡記載不詳的有138例，占41.82%。匯總數據顯示各年齡段均有不良反應發生，發生不良反應的例數，參看表2。

表2　注射用血栓通（凍干）導致不良反應年齡分布及構成比[n(%)]

2.3原患疾病類型

匯總文獻報道的使用注射用血栓通（凍干）患者原患疾病類型，主要集中在腦血管疾病、循環系統疾病、眼部疾患及其他疾病幾個方面，其中，以腦血管疾病為主。

2.4個人食物、藥物過敏史

匯總文獻報道的330例病例中，其中有33例患者均有不同程度的食物或其他過敏史，108患者明確無食物或其他藥物過敏史，剩余的189例患者醫師在使用該藥前，并未詢問有無藥物或其他過敏史，或者未見明顯的藥物過敏史的相關信息。

2.5該藥用法用量

匯總文獻報道所有病例發現：注射用血栓通（凍干）使用日平均劑量為0.2～0.5 g之間，未見到超劑量使用的報道；同時均采用靜脈滴注給藥的方式給藥，使用5%葡萄糖注射液250 mL或者0.9%氯化鈉注射液250 mL進行稀釋，偶有使用果糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液及轉化糖注射液的報道。

2.6不良反應發生時間

通過對文獻報道的病例資料進行分析發現，患者在用藥后的數分鐘到數天內，均可能發生不良反應。其中，在用藥后10 min內發生不良反應的患者有29例，所占比例為8.79%；11～30 min內發生不良反應的病例數有66例，比例為20%；30～60 min內發生不良反應的病例數為16例，所占比例為4.85%；1～7 d內發生不良反應的病例數為110例，所占比例為33.33%；7 d以上發生不良反應的病例為47例，所占比例為14.24%；另外，有62例患者在用藥后發生ADR時間不詳。具體分布情況見表3。

表4　注射用血栓通（凍干）致不良反應例數及臨床表現

表3　注射用血栓通（凍干）致不良反應發生時間分布[n(%)]

2.7不良反應主要臨床表現

匯總文獻報道的注射用血栓通（凍干）所導致的不良反應，主要體現在皮膚及其附件損害，全身性損害等方面，具體表現見表4。

2.8不良反應的治療及預后

所有的不良反應經治療后預后良好，僅有一例死亡病例報道[26]（文獻中未對該例死亡病例做與該藥的關聯度評價）。輕微的不良反應，停藥后即可自愈，必要時可進行對癥治療。出現胸悶、憋氣、呼吸困難等嚴重不良反應時，皆立即停藥，使患者半臥位并予以吸氧，在酌情選用糖皮質激素、抗組胺藥(異丙嗪、苯海拉明、氯苯那敏等)[12-13，15]及對癥處理后，全部治愈或好轉。

3　討論

注射用血栓通（凍干）是近年來廣泛用于心腦血管疾病方面的中藥注射劑，具有改善微循環，抑制血小板聚集，降低血粘度等藥理作用[1-10]；其主要成分是三七總皂苷，是中藥三七經提取精制加工制成的中藥粉針劑[1-10]，其中含人參皂苷Rgl達35%以上，且Rgl含量明顯高于Rbl含量，無需專用溶劑增溶[4]；但是，該藥中仍有部分成份研究不明，某些研究未明的大分子物質具有抗原性，是導致使用該藥后不良反應發生的主要原因。

3.1不良反應的發生與個體因素間的關系

由表1可以看出注射用血栓通（凍干）導致的不良反應男女均有發生；由表2可以看出就不良反應發生分布年齡段上，各年齡段均有發生，60歲以上的患者占了46.87%，這與注射用血栓通（凍干）主要用于老年患者，且患者原患疾病以腦血管疾病、循環系統疾病、糖尿病及眼部疾患等病種為主有一定的關系；同時，考慮老年患者原患疾病復雜，長期服用藥物且種類繁多，合并用藥復雜，機體衰弱，肝腎功能減退，藥物在體內的代謝及排泄緩慢，血漿蛋白結合率低等均有一定關系。由此可見，老年患者使用該藥后發生不良反應的可能性遠高于其他患者。匯總文獻分析發現，有明確過敏史記載的患者，發生不良反應的占了10%。因此，醫師在使用該藥前必須詢問是否有藥物、食物過敏史，有過敏史的患者慎用，可增大使用該藥發生不良反應的風險。

3.2不良反應的發生與藥物間的關系

注射用血栓通（凍干）是從藥材三七中提取的三七總皂苷的中藥制劑，該藥的主成分本身是一類大分子物質，且在提取、純化、精制過程中難以除盡雜質，如小分子多肽、鞣質等。制劑過程中添加的助溶劑、穩定劑等，都可能導致其中的某些未知成分激活皮膚組織的H1受體，引起組胺釋放，使皮膚反應性增高，這從一定程度上解釋了血栓通常致皮疹、瘙癢的原因[8]。另外，中藥制劑成分復雜，長時間放置或儲存不當，較化學藥品更易發生成分間的相互作用，導致變質、沉淀析出，從而增加不良反應的發生率；同時，中藥注射劑由于成分復雜，當與其他藥品配伍后，可發生氧化或聚合等反應，或者由于配伍引起PH變化而析出不溶性微粒[32-33]，導致不良反應的發生，因此，使用該藥時不宜與其他藥物在同一容器中混合使用。簡言之，中藥注射劑在臨床使用中一定要嚴格按照說明書的規定進行溶解稀釋，盡量不要與其他藥物配伍使用，以減少不良反應的發生。

3.3不良反應的發生時間與臨床表現

由表3可以看出，匯總文獻報道的330例發生不良反應的病例資料，患者10 min內發生不良反應的有29例，10～30 min內發生不良反應的有66例，31～60 min內發生不良反應的有16例，即用藥后1 h內發生不良反應的病例數有111例，占總數的33.63%，可見，患者在使用該藥時的前1 h內，醫師、藥師及護士密切監測患者用藥的安全性問題，一旦出現早期不良反應的癥狀，立即停藥并及時對癥處理，以免產生嚴重后果。即使患者首日用藥未出現不良反應，但由表3可見，患者用藥后1～7 d發生不良反應的患者有110例，占總數的33.33%，所占比例仍較大，因此醫藥護仍需密切監測患者的用藥安全，以避免遲發型不良反應的發生。

4　結語

綜上所述，注射用血栓通（凍干）是中藥注射劑中的大品種，隨著在臨床使用總量的逐年遞增，該藥導致的不良反應方面的報道亦逐漸增多。筆者歸納分析原因主要有以下幾方面：首先：老年患者、有家族或個人過敏史的患者更容易對血栓通產生不良反應；其次：該藥屬于中藥注射劑，成分復雜，鑒于目前制劑工藝中的提取、純化及精制過程中難以除盡雜質而形成過敏原，導致不良反應發生；再次：該藥在貯存過程中由于溫度、濕度及光照等原因導致藥品部分變性產生雜質，形成了過敏原從而導致不良反應的發生。

因此，該研究者建議患者在臨床接受治療的過程中，醫師應仔細詢問病史、用藥史、家族史及過敏史等相關信息，對患者做到綜合評估，慎重給予治療方案；藥師應做好治療過程中的用藥監護、用藥教育及協助制定治療方案；護士在治療過程中做好藥品的審核、配制及滴注使用等，通過醫師、藥師及護士等多方面的監護及管理，做到合理使用該藥，規范使用該藥，爭取使該藥在臨床使用的安全性做到最好。簡言之：首先：加強該藥的基礎研究，使藥品質量趨于完美；其次：加強臨床合理用藥，掌握適應癥，嚴格按照藥品說明書用法用量使用，提高患者用藥安全性。再次：醫、藥、護在患者的整個治療過程中，加強用藥監護及用藥宣教，一旦發生不良反應，及時對癥處理。

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Literature Analysis of Adverse Drug Reactions Induced by Injection of Thrombus (freeze-dried)

LI Xue-lin1，2, GUAN Ge1,2, LI Chun-xiao2, XU Tao2
1.Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou, Henan Province, 450008 China；2.Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Henan College, Zhengzhou, Henan Province, 450000 China

[Abstract]Objective Summarize the influence factors and clinical manifestations of adverse reactions caused by injection of thrombus (freeze-dried), through literature review and analysis to provide theoretical support for clinical rational use of the drug. Methods To develop a strict literature on the inclusion and exclusion criteria ,which was used to extract the information of the cases reported in the literature and analyze the information which was reported from January 2000 to December 2014. Results The sex ratio of women was slightly higher than that of males by using the injection of thrombus (freeze dry) . Older patients and patients with allergic history were more likely to have adverse reactions after using the injection of thrombus (freeze-dried). The clinical manifestations of adverse reactions are complex and diverse, mainly reflected in the skin and accessories damage, systemic damage and digestive system damage, etc., in which the proportion of skin and accessories damage is the largest. Conclusion The clinical manifestations of adverse reactions caused by injection of thrombus (freeze-dried) are related to multiple organs and systems, and adverse effects are diverse, doctor, Pharmacist, nurse and other staff in clinical use to ensure the safety of patients. Through literature research, we can find that the new adverse reaction and the influencing factors of the drug market, which can be used as a supplementary material for the study of the safety of the drug.

[Key words]Thrombus; Adverse drug reaction; Literature analysis; Rational drug use

收稿日期：（2015-03-25）

[作者簡介]李學林(1960.7-)，男，河南安陽人，碩士，博士生導師，主任藥師，研究方向：中藥合理應用研究。

[基金項目]河南省科技攻關計劃課題（102102310077）；鄭州市科研項目（CZSYJJ12019）；常州四藥臨床藥學科研基金（CZSYJJ 15012）。

[中圖分類號]R749.05

[文獻標識碼]A

[文章編號]1672-5654（2015）06（c）-026-05