腎康注射液治療慢性腎功能衰竭上市后監測的傾向指數研究*

王永吉董 成葉 楠蔡宏偉李嬋娟夏結來△

腎康注射液治療慢性腎功能衰竭上市后監測的傾向指數研究*

王永吉1董 成2葉 楠2蔡宏偉3李嬋娟1夏結來1△

目的應用傾向指數方法，觀察腎康注射液治療慢性腎功能衰竭的療效。方法隨機選擇2200例慢性腎功能衰竭患者接受治療，注射腎康注射液，療程4周。應用傾向指數匹配法后，劑量60 m l組和劑量100 m l組共665例患者，以中心作為隨機效應，建立非線性混合效應模型進行療效評估。結果在均衡了體重指數、病情分級等重要預后因素后，劑量60 m l和劑量100 m l組在慢性腎功能衰竭療效方面差異無統計學意義。結論腎康注射液治療慢性腎功能衰竭療效確切，劑量60 m l和劑量100 m l療效相當。

腎康注射液 慢性腎功能衰竭 傾向指數 非線性混合效應模型

慢性腎衰竭是由多種原因引起的患者腎臟彌漫性疾病的晚期表現。腎康注射液是由西安世紀盛康藥業有限公司研發的國家中藥二類新藥，具有降逆泄濁、益氣活血、通腑利濕之功效，主治慢性腎功能衰竭屬濕濁血瘀證。在Ⅲ期臨床研究中，已完成了腎康注射液治療慢性腎功能衰竭100 m l組的研究，為了更廣泛地考察其療效和不良反應，改進給藥劑量，我們開展上市后監測臨床研究，對劑量60 m l組、80 m l組和100 m l組進行研究。

資料和方法

1．一般資料

從2006年2月入組至2008年8月入組結束，FAS數據集2200例，其中劑量60 m l組262例（11．91%），劑量80 m l組125例（5．68%），劑量100 m l組1813例（82．41%）。我們對劑量60 m l組和100 m l組共2072例患者（去除病情分級為其他的3例）進行研究。

2．用藥安排

腎康注射液（西安世紀盛康藥業有限公司研制生產）60～100 m l／次，1次／日，溶于10%葡萄糖300 m l中靜脈滴注，20～30滴／分，療程4周。所有病例在研究期間，不得使用對慢性腎功能衰竭有治療作用的同類藥品。

3．慢性腎功能衰竭療效判定標準

療效指標：慢性腎功能衰竭療效。判定標準：根據治療后癥狀積分、內生肌酐清除率（Ccr）和血肌酐（Scr）的變化分為以下四級：顯效、有效、穩定和無效。

4．統計學分析

本研究為非隨機臨床研究，我們采用傾向指數（propensity score）卡鉗匹配法來均衡組間基線［1－2］，對劑量60 m l組與劑量100 m l組進行1∶2的無放回（without replacement）卡鉗匹配，卡鉗設為傾向指數標準差的20%［3］。匹配完成后，對各劑量組慢性腎功能衰竭有效率之間的差異采用χ2檢驗進行比較。考慮到病例來自53個不同的中心，可能產生非劑量效應差異，我們以中心作為隨機效應，建立非線性混合效應模型［4］，并與不考慮中心效應的結果進行比較。應用SAS 9．1統計軟件Proc Nlm ixed模塊進行分析。

結 果

1．基線分析結果

我們對劑量60 m l組和劑量100 m l組共2072例患者進行傾向指數匹配研究。匹配前，比較兩組基線資料的均衡性，對分類變量采用χ2檢驗，連續型變量采用t檢驗，兩組患者年齡等8個指標差異有統計學意義（P＜0．05），兩組患者舒張壓等3個指標差異無統計學意義。應用傾向指數方法對11個指標進行匹配后，兩組共665例患者，其中劑量60 m l組為240例，100 m l組為425例。11個基線特征在組間均達到均衡，結果見表1。

表1 兩組患者匹配前后基線資料的比較

2．慢性腎功能衰竭療效比較

匹配前對兩組慢性腎功能衰竭療效進行比較，不考慮中心效應時，組間差別有統計學意義（P＝0．0025），將中心作為隨機效應時，組間差別無統計學意義（P＝0．1603），結果見表2；匹配后對兩組慢性腎功能衰竭療效總有效率進行比較，不考慮中心效應時，組間差別無統計學意義（P＝0．5508），將中心作為隨機效應時，組間差別仍無統計學意義（P＝0．1456），結果見表3。

表2 匹配前兩組患者慢性腎功能衰竭療效比較

表3 匹配后兩組患者慢性腎功能衰竭療效比較

討 論

本研究通過傾向指數匹配法比較不同劑量組腎康注射液治療慢性腎功能衰竭的療效。由于試驗是上市后監測的非隨機化研究，不同劑量組間存在混雜因素，可能引起療效評價結果的不確切。因此，若要對療效做出正確評價，首先要均衡組間混雜因素。傾向指數方法在觀察性研究中應用日益廣泛［5］。傾向指數的主要目的是通過均衡暴露組和對照組間的協變量分布來控制組間偏倚，相當于對非隨機化研究進行“事后隨機化”，使其達到“接近隨機化數據”的效果。

藥理學研究表明，大黃酸、大黃素、黃芪皂甙等成分能有效延緩慢性腎功能衰竭的病程發展［6］，腎康注射液中黃芪、丹參、紅花等均有活血化瘀，改善腎臟微循環，抑制腎臟纖維化的作用［7］。在均衡體重指數、病情分級等重要預后因素后，腎康注射液兩個劑量組療效無統計學差異，劑量100 m l組和劑量60 m l組療效相當。本研究為使用腎康注射液治療慢性腎功能衰竭提供了新的治療劑量選擇，值得在臨床上推廣應用。

［1］D′Agostino RB．Propensity score methods for bias reduction in the comparison of a treatment to a non-random ized control group．Statistics in Medicine，1998（17）：2265-2281．

［2］王永吉，蔡宏偉，夏結來，等．傾向指數第一講：傾向指數的基本概念和研究步驟．中華流行病學雜志，2010，31（3）：347-348．

［3］王永吉，蔡宏偉，夏結來，等．傾向指數第二講：傾向指數常用研究方法．中華流行病學雜志，2010，31（5）：104-105．

［4］李麗霞，郜艷暉，張丕德，等．廣義線性混合效應模型及其應用．現代預防醫學，2007，34（11）：2103-2104．

［5］Austin PC．A critical appraisal of propensity-score matching in the medical literature between 1996 and 2003．Statistics in Medicine，2008（27）：2037-2049．

［6］李連朝，張福港．腎康注射液治療慢性腎衰竭的臨床觀察．中國醫藥指南，2008，6（13）：116-117．

［7］張建偉，何華．腎康注射液治療慢性腎功能衰竭臨床研究．中醫學報，2012，27（8）：1018-1019．

（責任編輯：郭海強）

Using Propensity Score to Assess the Efficacy of Shenkang Injection in Treating Chronic Renal Failure：Post-marketing Surveillance

Wang Yongji，Dong Cheng，Ye Nan，et al．（MedicalDepartment，The309thHospitalofChinesePeople′sLiberationArmy（100094），Beijing）

ObjectiveTo verify the efficacy of Shenkang injection on patients with chronic renal failure．Methods2200 patients with chronic renal failurewere recruited and received Shenkang injection between the dosage of 60 m l and 100 m l once daily for 4 weeks．Using propensity score for dosage，wewere able tomatch 665 patientswith dosage of 60 m l or 100 m l．We constructed nonlinearmixedmodel regarding center as random effect to assess the efficacy．ResultsThere is no significance difference between the dosage of 60 m l and 100 m l in the efficacy of chronic renal failure．ConclusionShenkang injection is a valid treatment in chronic renal failure．The dosage of 60 mlis sim ilar with the dosage of 100 mlin efficacy．

Shenkang injection；Chronic renal failure；Propensity score；Nonlinearm ixed model

國家自然科學基金資助（30800952，81001290）；解放軍三○九醫院院內課題

1．第四軍醫大學預防醫學院衛生統計學教研室（710032）

2．解放軍第三○九醫院醫務部

3．第四軍醫大學口腔醫學院信息中心