微量白蛋白尿?qū)毙阅X梗死患者早期預后的影響

瞿 萍，陳貴海，高宗良，夏 蘭

盡管在過去的幾十年里，腦卒中的死亡率已明顯下降，但是腦卒中仍然是老年人第三大致死及致殘的原因，給社會和家庭帶來了沉重的負擔，其中缺血性腦卒中大約占腦卒中的60%～80%［1］。多年的研究顯示，腦卒中可以通過控制危險因素如高血壓病、糖尿病等來減少其發(fā)病率。微量白蛋白尿(Microalbuminuria，MAU)作為慢性疾病的危險因素近來引起了眾多研究學者的關(guān)注。健康人尿白蛋白＜25 mg/d，美國糖尿病協(xié)會將白蛋白24 h 排泄量＜30 mg 視為正常，尿白蛋白排泄量在30～299 mg/24 h 為MAU，而大于300 mg 則為大量蛋白尿［2］。微量白蛋白尿(MAU)的概念于上世紀八十年代被提出，指的是尿中有少量的蛋白排出，用常規(guī)的比色技術(shù)檢測不出來而需要用更靈敏的方法檢測如免疫比濁法、酶聯(lián)免疫吸附法等。當時MAU 被看作是早期腎臟疾病的標志，尤其是在糖尿病患者［3］。后來越來越多的研究顯示MAU 的發(fā)生可增加心血管疾病的發(fā)病率和死亡率［4～6］無論其是否有糖尿病。MAU 與腦血管事件的關(guān)系也逐漸被重視，一項關(guān)于MA 與卒中的meta 分析顯示MAU 是卒中的獨立危險因素，尿中白蛋白水平的上升會增加卒中的發(fā)生率［7］。目前對于MAU 與卒中預后關(guān)系的研究較少。本研究通過檢測急性腦梗死患者尿微量白蛋白，對患者發(fā)病時和14 d 時進行神經(jīng)功能評分來探討MAU 與腦梗死導致的神經(jīng)功能缺損程度的關(guān)系及其對急性腦梗死患者早期預后的影響。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 樣本來源為2013 年6 月～2015 年6 月在我科住院的急性腦梗死患者，病程＜48 h。所有病例均符合1995 年全國第四屆腦血管病學術(shù)會議制定的診斷標準，且均經(jīng)過頭部MRI 檢查證實為急性新發(fā)腦梗死。排除標準:(1)患者有嚴重的肝腎功能疾病;(2)既往有過腦血管病病史并遺留有神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損;(3)在病程中發(fā)生嚴重感染、消化道出血、深靜脈血栓等嚴重并發(fā)癥影響預后;(4)觀察期間死亡的患者;(5)有惡性腫瘤的患者。最后入組共130 例，其中男性80 例，女性50例，平均年齡65 ±14 歲。

1.2 研究方法

1.2.1 記錄一般資料 記錄入組患者人口統(tǒng)計學資料包括性別、年齡;詢問血管病危險因素包括高血壓病、糖尿病、心臟病、高脂血癥等疾病史和吸煙史(每天吸煙至少1 支，時間大于等于6 m)［8］、飲酒史(平均每日飲白酒100 ml，乙醇濃度50%)［9］并記錄;患者安靜休息20 min 后測量血壓，記錄血壓值。

1.2.2 血液檢查 次日抽取患者肘靜脈血檢測空腹血糖，白蛋白、球蛋白、尿酸、纖維蛋白原、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和白細胞。

1.2.3 尿微量白蛋白檢測 患者在安靜休息一晚，不予以高蛋白飲食后于次日早晨7 時開始收集患者24 h 時尿液，用免疫比濁法測定24 h 尿微量白蛋白。

1.2.4 神經(jīng)功能評定 所有患者在治療前和治療后14 d 時由科內(nèi)2 名醫(yī)生對患者采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評定神經(jīng)功能缺損程度，采用改良的Rankin 量表(modified Rankin Scale，mRS)評定患者的殘疾程度，記錄分值。

1.3 統(tǒng)計學分析

所有的統(tǒng)計學分析使用SPSS16.0 統(tǒng)計學軟件完成。(1)根據(jù)患者有無MAU 分為兩組:①有MAU組或MAU 陽性組;②尿白蛋白正常組或MAU 陰性組。比較兩組的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損和殘疾程度是否有差異。使用spearman 相關(guān)和偏相關(guān)分析來探討MAU 與神經(jīng)功能缺損和殘疾程度是否有相關(guān)性。(2)根據(jù)患者預后的好壞分為兩組，比較兩組之間性別、年齡、疾病史和血常規(guī)、生化指標、MAU 值是否有差異，分類變量使用卡方或非參數(shù)檢驗。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量使用獨立樣本t 檢驗，不符合正態(tài)分布的采用非參數(shù)檢驗。邏輯回歸分析用來分析MAU 對急性腦梗死患者預后的影響。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 MAU 與神經(jīng)功能缺損的關(guān)系 比較2 組入院時和治療后14 d 時NIHSS 分值。結(jié)果顯示入院時兩組的神經(jīng)功能缺損評分并無明顯差異(Z=-1.566，P=0.117)，出院時MAU 陽性患者的神經(jīng)功能缺損較MAU 陰性患者重，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.878，P=0.004)(見表1)。Speraman 相關(guān)分析顯示尿中白蛋白的含量與發(fā)病時NIHSS 評分(rs=0.175，P=0.046)和治療后14 d 時NIHSS 評分(rs=0.393，P ＜0.001)均呈正相關(guān)。治療后NIHSS 評分還與入院時NIHSS 評分呈正相關(guān)(rs=0.852，P ＜0.001)，應用偏相關(guān)分析控制入院時NIHSS 評分分析尿白蛋白與出院時NIHSS 的相關(guān)性，結(jié)果顯示尿白蛋白量與出院時NIHSS 評分依然呈正相關(guān)(rs=0.194，P=0.027)。

表1 兩組神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損比較

2.2 MAU 與急性腦梗死患者預后的關(guān)系 預后的評定標準［10］:顯著進步，治療后14 d 時NIHSS分值減少≥5 分;進步，NIHSS 分值減少1～4 分;無變化，NIHSS 分值減少0 分;惡化，NIHSS 分值增加。用卡方檢驗比較兩組的預后，結(jié)果顯示兩組預后有明顯的差別，主要體現(xiàn)在無變化(χ2=8.614，P=0.004)和進步組(χ2=8.893，P=0.002)(見表2)。

表2 MAU 與神經(jīng)功能預后的關(guān)系

2.3 MAU 對急性腦梗死患者預后的影響 根據(jù)治療后14 d 時mRS 評分將患者分為兩組，mRS≤2 分為殘疾較輕，表示預后好;mRS ＞2 分為殘疾較重，表示預后差［11］。比較兩組基本資料是否有差別，結(jié)果顯示兩組在年齡(Z=-3.416，P=0.001)、白蛋白(Z=-2.999，P=0.003)、尿酸(t=2.405，P=0.018)、纖維蛋白原(t=-2.872，P=0.004)、低密度脂蛋白膽固醇(t=-3.723，P ＜0.001)、高密度脂蛋白膽固醇(t=-2.479，P=0.014)和MAU(χ2=10.93，P=0.001)上有差別(見表3)。

表3 一般資料比較

為排除混雜因素的影響，將這幾個因素引入多元邏輯回歸分析，結(jié)果顯示患者的年齡，入院時纖維蛋白原，低密度脂蛋白膽固醇水平和MAU 對治療后14 d 時mRS 評分有影響，是急性腦梗死患者預后差的獨立危險因素(見表4)。

表4 相關(guān)因素對急性腦梗死預后的影響

3 討論

我們的研究結(jié)果顯示，MAU 與入院時的NIHSS無關(guān)，但和治療后的NIHSS 評分呈正相關(guān)。在控制了入院時神經(jīng)功能缺損程度對出院時神經(jīng)功能缺損程度的影響后，MAU 依然與出院時NIHSS 呈正相關(guān)，顯示尿中微量白蛋白的水平越高，患者出院時神經(jīng)功能缺損程度也越重，提示有MAU 的急性腦梗死患者早期預后較差。邏輯回歸分析結(jié)果顯示高齡、高纖維蛋白原水平，低密度脂蛋白膽固醇水平的升高和MAU 陽性都是急性腦梗死患者預后差的獨立危險因素，其中MAU 陽性的OR 值最高，顯示MAU陽性是急性腦梗死患者預后差的強預測因素。

高齡、高纖維蛋白原血癥和低密度脂蛋白膽固醇水平的升高對腦梗死預后的影響已有報道［12～14］，原因是這些因素可能會導致血管內(nèi)皮損傷重、機體的應激反應強，從而加重腦梗死的病情。除年齡是不可控制因素外，高纖維蛋白原血癥和高低密度脂蛋白膽固醇血癥已在臨床中受到重視，但MAU 尚未受到足夠的關(guān)注。

MAU 在普通人群中的發(fā)生率約為7%～10%［15，16］。尿中出現(xiàn)微量白蛋白是腎小球內(nèi)壓力增加，腎血管內(nèi)皮受損，毛細血管壁通透性增加所致，是反映腎血管和腎微血管病變的敏感指標［17］。近年來多項研究顯示MAU 同多種腦血管病的危險因素如年齡、性別、高血壓、高血糖、高纖維蛋白原水平、胰島素抵抗等有關(guān)［18，19］，但此種聯(lián)系確切的病理生理機制尚不明確。研究顯示有MAU 會增加心血管疾病的死亡率，是心血管事件死亡率的獨立危險因素［20］。近幾年，MAU 作為腦血管病預測因子的作用得到了關(guān)注。神經(jīng)影像學的研究顯示有MAU 的人血管內(nèi)-中膜厚度值較無MAU 的高，MAU 是無癥狀腔隙性腦梗死的早期標志物［21］。這些證據(jù)提示MAU 與血管性疾病密切相關(guān)。但MAU 與卒中預后關(guān)系的研究尚比較少。S?owik 等人在2002 年最早研究了腦卒中后1 y 死亡率與MAU 的關(guān)系，但當時未標準化神經(jīng)功能缺損程度，也沒有對早期預后做出評估［22］。

一項對肱動脈血管內(nèi)皮功能的超聲檢測顯示，有MAU 的人血管內(nèi)皮合成和分泌一氧化氮(NO)功能受損［23］，提示MAU 與血管內(nèi)皮功能損傷和氧化應激有關(guān)。而廣泛的血管內(nèi)皮損傷被認為是動脈粥樣硬化危險因素的轉(zhuǎn)換器，在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起了重要的作用。急性腦梗死患者的MAU與高水平的C-反應蛋白有關(guān)，提示MAU 還可能與腦梗死急性期炎癥免疫反應有關(guān)［11］。這些證據(jù)提示MAU 的出現(xiàn)和水平的高低反映了血管內(nèi)皮受損的程度和急性期炎癥反應的強度。血管內(nèi)皮功能紊亂會促使脂蛋白在血管壁上聚集，增強的炎癥反應會使炎癥細胞的趨化作用增強，進一步加重血管內(nèi)皮的損傷，并使血液粘滯度的升高，減少缺血腦區(qū)的微血管血流，從而加重腦梗死，影響腦梗死的恢復。

MAU 臨床檢測方便無痛苦，且花費低，對于有腦血管病危險因素和急性腦梗死患者應該作為常規(guī)檢測。針對MAU 的治療很可能可以作為急性腦梗死的一個治療靶點。因此今后對MAU 的研究重點應關(guān)注在降低尿微量白蛋白是否具有血管保護作用及是否可改善急性腦梗死患者的預后。

［1］中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診斷指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010［J］.中華神經(jīng)科雜志，2010，43:146-153.

［2］Donnelly R，Yeung JM，Manning G.Microalbuminuria:a common，independent cardiovascular risk factor，especially but not exclusively in type 2 diabetes［J］.J Hypertens Suppl，2003，21:S7-S12.

［3］Mogensen CE.Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity-onset［J］.N Engl J Med.1984，310:356-360.

［4］F?rbom P，Wahlstrand B，Almgren P，et al.Interaction between renal function and microalbuminuria for cardiovascular risk in hypertension:the nordic diltiazem study.Hypertension［J］.2008，52:115-122.

［5］Gimeno-Orna JA，Molinero-Herguedas E，Lou-Arnal LM，et al.Microalbuminuria accounts for the increased vascular disease risk in diabetic patients with metabolic syndrome［J］.Rev Esp Cardiol (Engl Ed)，2007，60:1202-1205.

［6］Mancia G，De BG，Dominiczak A，et al.Guidelines for the Management of Arterial Hypertension:The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH)and of the European Society of Cardiology (ESC)［J］.J Hypertens，2007，25:1105-1107.

［7］Lee M，Saver JL，Chang KH，et al.Impact of microalbuminuria on incident stroke:a meta-analysis［J］.Stroke，2010，41:2625-2631.

［8］World Health Organization.International Guide for controlling and monitoring the tobacco epidemic［R］.Geneva:World Health Organization，1998.

［9］World Health Organization.International Guide for Monitoring Alcohol Consumption and Related Harm［R］.Geneva:World Health Organization，2000.

［10］王 新.四個腦卒中量表信度與效度的對比研究［J］.中華物理與康復雜志，1999，21:140.

［11］Gumbinger C，Sykora M，Diedler J，et al.Microalbuminuria:a potential prognostic marker for acute stroke［J］.Nervenarzt，2012，83:1357-1360.

［12］周曉明，賀涓涓，尚文錦，等.不同年齡段腦梗死患者危險因素、病因分型及遠期預后的對比分析［J］.廣東醫(yī)學，2014，13:2108-2111。

［13］Turaj W，Sowik A，Dziedzic T，et al.Increased plasma fibrinogen predicts one-year mortality in patients with acute ischemic stroke［J］.J Neurol Sci，2006，246:13-19.

［14］趙琪彥，王 莉，王培昌.腦梗死與心肌梗死患者血脂、血尿酸、纖維蛋白原和血小板參數(shù)的變化及其意義［J］.首都醫(yī)科大學學報，2010，1:75-78.

［15］Hillege HL，Janssen WM，Bak AA，et al.Microalbuminuria is common，also in a nondiabetic，nonhypertensive population，and an independent indicator of cardiovascular risk factors and cardiovascular morbidity［J］.J Intern Med，2001，249:519-526.

［16］Jones CA，F(xiàn)rancis ME，Eberhardt MS，et al.Microalbuminuria in the US population:third National Health and Nutrition Examination Survey［J］.Am J Kidney Dis，2002，39:445-459

［17］Stehouwer CD，Smalders YM.Microalbuminuria and risk for cardiovascular disease:Analysis of potential mechanisms［J］.J Am Soc Nephrol，2006，17:2106-2111.

［18］Bennett PH，Lee ET，Lu M，et al.Increased urinary albumin excretion and its associations in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes［J］.Diabetologia，2001，44(Suppl 2):S37-S45.

［19］Rudy A，Kowalska I，Straczkowski M，et al.Homocysteine concentrations and vascular complications in patients with type 2 diabetes［J］.Diabetes Metab，2005，31:112-117.

［20］Gansevoort RT，de Jong PE.The case for using albuminuria in staging chronic kidney disease［J］.J Am Soc Nephrol，2009，20:465-468.

［21］Ravera M，Ratto E，Vettoretti S，et al.Microalbuminuria and subclinical cerebrovascular damage in essential hypertension［J］.J Nephrol，2002，15:519-524.

［22］S?owik A，Turaj W，Iskra T，et al.Microalbuminuria in nondiabetic patients with acute ischemic stroke:prevalence，clinical correlates，and prognostic significance［J］.Cerebrovasc Dis，2002，14:15-21

［23］Stehouwer CD，Henry RM，Dekker JM，et al.Microalbuminuria is associated with impaired brachial artery，flow-mediated vasodilation in elderly individuals without and with diabetes:further evidence for a link between microalbuminuria and endothelial dysfunction-the Hoorn Study［J］.Kidney Int Suppl，2004，S42-S44.