Orexin-A對癲癇患者認知功能的影響

楊位霞　吳衛文　肖祥之　闞琳　趙君　楊位芳,2

(1.復旦大學附屬中山醫院青浦分院神經內科，上海　201700；2.山東濟寧眾和醫院，山東濟寧　272000)

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·論著·

Orexin-A對癲癇患者認知功能的影響

楊位霞1吳衛文1肖祥之1闞琳1趙君1楊位芳1,2

(1.復旦大學附屬中山醫院青浦分院神經內科，上海201700；2.山東濟寧眾和醫院，山東濟寧272000)

摘要目的：探討血清orexin-A在癲癇所致認知功能障礙中的作用。方法： 選擇80例癲癇患者(癲癇組)和40名健康志愿者(對照組)，采用簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination，MMSE)量表評價認知功能，采用酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測空腹靜脈血中的orexin-A水平。結果：癲癇組認知障礙的發生率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。癲癇伴認知障礙組的orexin-A水平低于癲癇不伴認知障礙組和對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。癲癇伴重度認知障礙組orexin-A水平低于癲癇伴中度認知障礙組和癲癇伴輕度認知障礙組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論：orexin-A水平降低可能與癲癇患者認知功能的減退有關。

關鍵詞癲癇；Orexin-A；認知功能

癲癇患者常伴有不同程度的認知功能障礙，尤其是學習記憶能力的下降，直接影響患者的社會活動[1]。癲癇發作引起認知功能障礙可能與海馬神經環路的變化、突觸的可塑性、γ-GABA的丟失、興奮性氨基酸的大量釋放以及Ca2+通道調節失衡等有關，但具體機制尚不清楚[2-3]。Orexin-A是由下丘腦外側區分泌的一種神經肽，廣泛分布于海馬、丘腦、下丘腦、腦干網狀結構、邊緣系統和大腦皮層。Orexin-A不僅參與睡眠-覺醒周期、食物攝取及能量代謝的調節，而且通過與海馬神經元的廣泛聯系而影響學習記憶功能[4]。癲癇患者的學習記憶能力下降與癲癇發作后的血清orexin-A濃度有關。本研究采用簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination，MMSE)量表評估癲癇患者的認知功能，探討癲癇患者認知功能障礙與血清orexin-A水平的關系，以期為防治癲癇相關認知障礙提供理論依據。

1資料和方法

1.1一般資料選擇2013年1月—2014年12月于復旦大學附屬中山醫院青浦分院神經內科就診的癲癇患者80例，診斷均符合國際抗癲癇聯盟分類及命名委員會修改方案中的診斷標準，并有腦電圖監測結果。排除標準：(1)腦梗死、顱內占位、顱內感染、腦外傷等引起的繼發性癲癇病史；(2)有長期酗酒史及藥物濫用史；(3)長期服用除抗癲癇藥之外的藥物。另外選取性別、年齡及受教育程度相匹配的健康志愿者40例(對照組)。將80例癲癇患者(癲癇組)分為癲癇伴認知障礙組(n=42)和癲癇不伴認知障礙組(n=38)；將癲癇伴認知障礙者分為癲癇伴輕度認知障礙組(n=21)、癲癇伴中度認知障礙組(n=16)和癲癇伴重度認知障礙組(n=5)。本研究經復旦大學附屬中山醫院青浦分院倫理委員會同意，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1MMSE量表評測采用MMSE量表評定患者的認知功能，先由1名有經驗的神經內科醫師評定，再由1名副主任醫師以上職稱的神經內科醫師復核。MMSE量表評分以20~27為輕度認知障礙，10~19為中度認知障礙，0~9為重度認知障礙。

1.2.2血清orexin-A水平的測定癲癇組與對照組均于入組后次日8時空腹抽取靜脈血約2 mL，離心提取血清，置于-20℃的冰箱中保存備用。采用酶聯免疫吸附法(試劑盒由上海博湖生物科技有限公司提供)檢測血清orexin-A濃度。

2結果

2.1癲癇組與對照組認知障礙發生率的比較癲癇組認知障礙發生率為52.50%，對照組認知障礙發生率為2.50%，差異有統計學意義(χ2=33.23，P<0.05)，見表1。

表1　癲癇組和對照組認知障礙發生率的比較(n)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2癲癇組與對照組血清orexin-A濃度的比較癲癇伴認知障礙組、癲癇不伴認知障礙組和對照組血清orexin-A濃度分別為(41.8±17.6)pg/mL、(60.2±9.1)pg/mL、(72.3±6.5)pg/mL。與癲癇不伴認知障礙組和對照組比較，癲癇伴認知障礙組血清orexin-A濃度明顯偏低(P<0.05)。

2.3癲癇伴不同程度認知障礙者血清orexin-A濃度的比較癲癇伴輕度認知障礙組、癲癇伴中度認知障礙組和癲癇伴重度認知障礙組患者血清orexin-A濃度分別為(50.0±14.7)pg/mL、(28.6±9.8)pg/mL、(13.6±9.3)pg/mL。與癲癇伴輕度認知障礙組比較，癲癇伴中度認知障礙組和癲癇伴重度認知障礙組血清orexin-A濃度明顯偏低，差異有統計學意義(P<0.05)；與癲癇伴中度認知障礙組比較，癲癇伴重度認知障礙組血清orexin-A濃度明顯偏低，差異有統計學意義(P<0.05)。

3討論

癲癇是一種常見的神經系統疾病，反復發作可導致認知功能障礙，使患者社會功能受損，嚴重影響患者的生活質量。因此，探討癲癇相關認知功能障礙的發生機制已成為當今研究的熱點[5]。本研究以MMSE量表評價癲癇患者的認知障礙程度，并采用酶聯免疫法測定癲癇患者血清orexin-A的濃度，探討癲癇認知障礙與血清orexin-A濃度的相關性，以期對癲癇認知障礙的治療提供新的靶點和理論依據。

認知功能是指人們熟練運用知識的能力，包括注意力、記憶力、空間思維能力及執行能力、計算能力、抽象概括能力和分析綜合能力等。認知障礙可包括上述一項或多項。近年來，越來越多的研究表明，癲癇患者常伴認知功能障礙。Vlooswijk等[6]在對41例隱源性癲癇患者和23名健康人的對照研究中發現，癲癇長期發作可導致認知障礙，本研究結果與之一致。不同之處在于，本研究采用MMSE量表評價認知障礙，而Vlooswijk等[6]研究是通過智力測驗和功能磁共振評價認知障礙。Vlooswijk等[6]研究還指出，癲癇不僅破壞了局部腦組織，還廣泛損傷了神經網絡，這或許是其引起認知障礙的原因之一。全世界目前約有5000萬癲癇患者，認知功能障礙發生率為30%~40%[7]。癲癇引起認知障礙的機制復雜，Ahmad等[8]用大鼠制作癲癇模型，發現癲癇導致認知障礙可能與癲癇引發大腦神經元的氧化應激有關。Wang 等[9]的研究發現，異硫氰酸鹽可通過激活Nrf2-ARE信號通路抑制氧化應激，進而保護認知功能。

orexin又稱hypocretin，1998年被發現于下丘腦。orexin包括orexin-A 和orexin-B，廣泛分布于整個中樞神經系統。orexin-A是具有33個氨基酸的多肽，N端是焦谷氨酰殘基，C端發生酰胺化，由4個半胱氨酸殘基形成兩套雙硫鍵。orexin-A與食欲、交感神經活動、睡眠與覺醒周期調控及癲癇有關。研究[10-11]表明，海馬CA1和CA3區存在orexin-A的受體，因此，orexin-A廣泛參與海馬神經元的學習記憶過程，進而影響認知功能。此外，orexin還與癲癇的發生密切相關。有研究[12-13]表明，高水平的orexin可引發癲癇，同時能增強青霉素對癲癇的誘發，進而加重腦損傷。Zhao 等[14]的研究表明，orexin-A可通過激活ERK1/2信號通路改善戊四氮點燃癲癇大鼠的空間學習記憶能力，提示orexin-A與癲癇相關認知障礙的發病相關。本研究證實了orexin-A在癲癇患者認知障礙中的作用。

綜上所述，癲癇患者常伴有不同程度的認知障礙，這可能與癲癇發作引起的血清orexin-A 濃度的降低有關。然而，癲癇引起認知障礙的機制復雜，orexin-A如何引起認知障礙及其他機制仍待進一步的研究。

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Effect of Orexin-A on Cognitive Function of Patients with Epilepsy

YANGWeixia1WUWeiwen1XIAOXiangzhi1KANLin1ZHAOJun1YANGWeifang1,2

1.DepartmentofNeurology,QingpuBranchofZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai201700,China; 2.ZhongheHospitalofJiningCityinShandongProvince,Jining272000,China

AbstractObjective：To explore the effect of serum orexin-A on cognitive impairment caused by epilepsy. Methods:The cognitive function of 80 epileptic patients and 40 healthy controls was evaluated by mini-mental state examination (MMSE),while the level of orexin-A in fasting venous blood sample was detected by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Results: The incidence rate of cognitive impairment in epileptic group was higher than that in control group, and there was a significant difference (P<0.05).The level of orexin-A in epileptic patients with cognitive impairment was lower than that in epileptic patients without cognitive impairment and healthy controls, and there was a significant difference (P<0.05). The level of orexin-A in epileptic patients with severe cognitive impairment was lower than that in epileptic patients with mild or moderate cognitive impairment, and there were significant differences (P<0.05). Conclusions: The decreasing level of Orexin-A may be related to cognitive impairment of epileptic patients.

Key WordsEpilepsy;Orexin-A;Cognitive function

通訊作者吳衛文，E-mail：weiwenwu0609@hotmail.com

基金項目：上海市衛生和計劃生育委員會基金(編號：20124258)；山東省自然科學基金資助項目(編號：Y2008C1610)

中圖分類號R 742.1

文獻標識碼A