不同劑量烏司他丁輔助治療感染性休克的臨床觀察

羅立強（浙江三門縣人民醫(yī)院急診科，浙江三門 317100）

感染性休克（IS）為一種以嚴重損害患者器官為特征的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）伴休克的疾病，又稱為內(nèi)毒素性休克或膿毒性休克。該病病死率較高，可達25%以上，且有逐年升高的趨勢[1-2]。由于IS患者的血流動力學(xué)變化較為復(fù)雜，其發(fā)病機制目前仍不統(tǒng)一，有研究認為，炎癥反應(yīng)、腸道屏障功能障礙、凝血機制障礙等均與IS發(fā)病有關(guān)[3-4]。烏司他丁在IS的治療中具有獨特的作用[5-6]。在本研究中筆者回顧性分析了不同劑量烏司他丁治療IS患者的臨床療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析我院2012年10月－2013年8月急診室治療的78例IS患者資料，男性42例，女性36例，年齡（45.67±6.45）歲。納入標準：（1）有明顯感染；（2）伴有SIRS；（3）伴有組織灌注不良或急性神志不清；（4）收縮壓（SBP）＜90 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），或在原有基礎(chǔ)上下降幅度＞40 mm Hg且持續(xù)時間＞1 h，或依賴藥物維持血壓穩(wěn)定[7]。排除標準：（1）伴有嚴重心臟膜瓣病變；（2）伴有感染性疾病、糖尿病、惡性腫瘤等；（3）伴有臟器功能不全。將所有患者資料根據(jù)用藥劑量的不同均分為對照組、低劑量組、高劑量組。對照組男性14例，女性12例，年齡（44.21±5.34）歲；肺部感染7例，腹腔化膿7例，壞死性胰腺炎4例，腹膜炎3例，呼吸衰竭2例，急性呼吸窘迫綜合征2例，重癥肺炎1例。低劑量組男性13例，女性13例，年齡（46.07±4.22）歲；肺部感染7例，腹腔化膿6例，壞死性胰腺炎5例，腹膜炎2例，呼吸衰竭3例，急性呼吸窘迫綜合征1例，重癥肺炎2例。高劑量組男性15例，女性11例，年齡（45.88±5.22）歲；肺部感染6例，腹腔化膿7例，壞死性胰腺炎4例，腹膜炎3例，呼吸衰竭4例，急性呼吸窘迫綜合征1例，重癥肺炎1例。各組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者給予抗菌藥物、調(diào)整酸中毒、維持血管舒縮功能（用以防止微循環(huán)阻滯）、補充血容量、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。低劑量組患者在對照組治療的基礎(chǔ)給予烏司他丁注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）20萬單位，加入0.9%氯化鈉注射液200 ml中靜脈滴注，滴注時間＞1 h，每日2次。高劑量組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予烏司他丁注射液100萬單位，加入0.9%氯化鈉注射液500 ml中靜脈滴注，滴注時間＞2 h，每日2次。各組患者療程均為7 d。

1.3 觀察指標

觀察各組患者治療前后尿量、心率（HR）、SBP、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）、IL-6，臨床癥狀恢復(fù)正常時間、住院時間，多器官功能障礙綜合征（MODS）發(fā)生率、病死率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者治療前后尿量、HR、SBP比較

治療前，各組患者尿量、HR、SBP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，各組患者HR均顯著低于同組治療前，且高劑量組＜低劑量組＜對照組；尿量、SBP均顯著高于同組治療前，且高劑量組＞低劑量組＞對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

2.2 各組患者治療前后TNF-α、IL-1、IL-6比較

治療前，各組患者TNF-α、IL-1、IL-6比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，各組患者TNF-α、IL-1、IL-6均顯著低于同組治療前，且高劑量組＜低劑量組＜對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

2.3 各組患者臨床癥狀恢復(fù)正常時間及住院時間比較

表1 各組患者治療前后尿量、HR、SBP比較（）Tab 1 Comparison of urine volume，HR，SBP among groups before and after treatment（）

表1 各組患者治療前后尿量、HR、SBP比較（）Tab 1 Comparison of urine volume，HR，SBP among groups before and after treatment（）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組、低劑量組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group and low dose group，#P＜0.05

表2 各組患者治療前后TNF-a、IL-1、IL-6比較（，ng/L）Tab 2 Comparison of TNF-α，IL-1 and IL-6 among groups before and after treatment（，ng/L）

表2 各組患者治療前后TNF-a、IL-1、IL-6比較（，ng/L）Tab 2 Comparison of TNF-α，IL-1 and IL-6 among groups before and after treatment（，ng/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組、低劑量組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group and low dose group，#P＜0.05

患者臨床癥狀恢復(fù)正常時間、住院時間比較，高劑量組＜低劑量組＜對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

2.4 各組患者MODS發(fā)生率及病死率比較

患者MODS發(fā)生率、病死率比較，高劑量組＜低劑量組＜對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

2.5 不良反應(yīng)

各組患者治療期間均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

IS是一種病發(fā)機制尚未完全明確且病死率較高的疾病。該病與微循環(huán)學(xué)說、炎癥失控學(xué)說、腸道動力學(xué)說3個互相重疊的發(fā)病機制學(xué)說密切相關(guān)[8]。IS患者可出現(xiàn)少尿（低于30 ml/h）、SBP低于90 mm Hg、HR加快、外周血管收縮、阻力升高、代謝性酸中毒、有效血容量降低、炎癥細胞因子水平變化等癥狀[2，9]。Ni Choileain N等[3]研究發(fā)現(xiàn)，IS患者炎癥反應(yīng)失調(diào)引起的臟器功能障礙是發(fā)生IS的主要原因，而參與反應(yīng)的TNF-α、IL-1、IL-6及氧自由基和一氧化氮的釋放及其相互作用均可加重患者病變，如形成微血栓、內(nèi)皮細胞炎癥反應(yīng)、血液循環(huán)功能障礙、心肌抑制等，從而進一步引起IS患者心血管衰竭、乳酸中毒[10]。針對IS的治療，臨床制定了一系列措施，如亞甲基藍輔助治療、小劑量長療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物控制感染等，但結(jié)果證明常規(guī)治療IS臨床效果并不理想，病死率仍較高，存在一定的局限性[7]。

表3 各組患者臨床癥狀恢復(fù)正常時間及住院時間比較（，d）Tab 3 Comparison of clinical symptoms recovery time and hospitalization time among groups（，d）

表3 各組患者臨床癥狀恢復(fù)正常時間及住院時間比較（，d）Tab 3 Comparison of clinical symptoms recovery time and hospitalization time among groups（，d）

注：與對照組、低劑量比較，#P＜0.05Note：vs.control group and low dose group，#P＜0.05

表4 各組患者MODS發(fā)生率及病死率比較[例（%）]Tab 4 Comparison of MODS incidence and mortality among groups[case（%）]

烏司他丁為一種典型Kuniz型蛋白酶抑制劑，1999年首次在我國以注射劑的形式應(yīng)用于臨床。該藥不僅可顯著降低多種蛋白酶的活性，且對炎癥細胞因子的釋放具有較強的抑制作用；同時，還可消除氧自由基，降低臟器功能損傷，在休克、心肺復(fù)蘇、嚴重創(chuàng)傷、中毒等臨床急癥治療中具有顯著療效[11]。方志成等[12]將烏司他丁用于IS兔的心肌保護實驗，結(jié)果證明烏司他丁具有顯著的心血管保護作用，且兔炎癥細胞因子水平均有所降低。Dellinger RP等[13]將烏司他丁用于兔肺缺血/再灌注損傷的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)烏司他丁可顯著抑制各種炎癥細胞因子的再生，降低術(shù)后全身炎癥的發(fā)生率，且抑制作用可隨烏司他丁劑量的增加而呈上升趨勢。

本研究結(jié)果顯示，治療后各組患者HR、TNF-α、IL-1、IL-6均顯著低于同組治療前，且高劑量組＜低劑量組＜對照組；尿量、SBP均顯著高于同組治療前，且高劑量組＞低劑量組＞對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。患者臨床癥狀恢復(fù)正常時間、住院時間、MODS發(fā)生率、病死率比較，高劑量組＜低劑量組＜對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。各組患者治療期間均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。這表明，烏司他丁不僅具有抗休克、降低HR的作用，還可顯著抑制IS患者的炎癥反應(yīng)，有效調(diào)整循環(huán)血量，安全性較好。

綜上所述，高劑量烏司他丁較低劑量或常規(guī)治療IS可更好地抑制患者炎癥因子釋放、增加尿量、降低病死率，且安全性較好。由于本研究納入的樣本量較小，此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

[1]Dombrovskiv VY，Martin AA，Sunderram J，et al.Rapid increase in hospitalization and mortality rates for severe sepsis in the United States：a trend analysis from 1993 to 2003[J].Crit Care Med，2007，35（5）：1 245.

[2]袁紹倫.感染性休克的臨床診治研究現(xiàn)狀[J].臨床急診雜志，2008，9（6）：375.

[3]Ni Choileain N，Redmond HP.The immunological consequences of injury[J].Surgeon，2006，4（1）：24.

[4]McGeachy MJ，Cua DJ.T cells doing it for themselves：TGF-beta regulation of Th1 and Th17 cells[J].Immunity，2007，26（5）：548.

[5]陳曉兵，許鐵，李小民，等.不同劑量烏司他丁對感染性休克兔肺損傷的保護作用及其機制探討[J].臨床合理用藥雜志，2011，4（5）：8.

[6]凌成亮，詹向陽，袁娜.大劑量烏司他丁治療感染性休克的療效分析[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（21）：3 584.

[7]中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會.成人嚴重感染與感染性休克血流動力學(xué)檢測與支持指南[J].中華內(nèi)科雜志，2007，46（4）：345.

[8]陸柳營，閆秋佚.感染性休克的研究現(xiàn)狀及護理進展[J].全科護理，2012，10（1）：77.

[9]Gao C，Li R，Wang S.Ulinastatin protects pulmonary tissues from lipopolysaccharide-induced injury as an immunomodulator[J].J Trauma Acute Care Surg，2012，72（1）：170.

[10]陳霞.感染性休克的發(fā)病機理及治療[J].右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，30（3）：481.

[11]韓智群，王麗春，劉麗君，等.烏司他丁的急診應(yīng)用進展[J].人民軍醫(yī)，2010，53（3）：221.

[12]方志成，周昌娥，鄭翔，等.烏司他丁對感染性休克心肌保護作用的實驗研究[J].西部醫(yī)學(xué)，2012，24（3）：456.

[13]Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al.Surviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock [J].Intensive Care Med，2008，34（1）：18.