不同劑型利福平對比治療肺結(jié)核療效和安全性的Meta分析Δ

陳 爽，楊海鵬，陳 娟，郭 蕊，羅 琳（河南省胸科醫(yī)院藥劑科，鄭州 450000）

肺結(jié)核嚴(yán)重影響患者的身體健康，若不徹底治療，患者會喪失勞動能力，甚至死亡。該病不僅可通過呼吸道傳播，傳染性強(qiáng)，若不及時治療，亦會危及他人的身體健康；而且治療時間長、費(fèi)用高，給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

利福平是臨床治療肺結(jié)核的常用藥，也是抗結(jié)核病的一線藥物，在臨床抗結(jié)核經(jīng)典治療方案中，該藥是首選治療藥物，臨床效果好[1]。利福平常用劑型有片劑、膠囊劑、注射液，各種劑型在療效和安全性上是否有差異，目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。因此，本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價了利福平注射液對比利福平膠囊/片劑治療肺結(jié)核的療效和安全性，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索Ovid-medline、PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和相關(guān)網(wǎng)站，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2013年10月。英文檢索詞：“Tuberculosis”“Rifampicin”“Rifampin”“Injection”“Capsule”“Oral”“Meta-analysis”；中文檢索詞：“肺結(jié)核”“利福平膠囊”“利福平注射液”“維夫欣”“Meta”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對象 除肺結(jié)核外無其他結(jié)核；肺結(jié)核的判斷標(biāo)準(zhǔn)均符合中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病分會發(fā)布的《結(jié)核病診斷和治療指南》[2]；均為初治、復(fù)治或繼發(fā)性肺結(jié)核，嚴(yán)格按照肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)化療方案規(guī)定進(jìn)行治療，2個月后觀察治療效果；試驗(yàn)開始時兩組患者基線情況具有可比性。

1.2.3 干預(yù)措施 兩組患者均給予鏈霉素（S）、異煙肼（H）、乙胺丁醇（E）、吡嗪酰胺（Z）等抗結(jié)核藥物治療；在此基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組患者給予利福平注射液治療，對照組患者給予利福平膠囊/片劑治療。兩組患者療程均為2個月。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)包括痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率；安全性指標(biāo)包括不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

未標(biāo)明分組方法的研究；同一人群重復(fù)研究的研究；試驗(yàn)組和對照組給藥情況不明確的研究；臨床療效指標(biāo)不完全或不規(guī)范的研究；非RCT；數(shù)據(jù)不全無法用于分析的研究。

1.4 資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價[3]

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《藥品文獻(xiàn)評價指導(dǎo)原則》判斷文獻(xiàn)質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量采用相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示。采用χ2和P值檢驗(yàn)納入研究的異質(zhì)性，當(dāng)P＜0.05，I2＞50%時，表明各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)值合并分析[4]；反之，表明各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量[5]。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時，采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本信息與質(zhì)量評價結(jié)果

最初檢索到59篇文獻(xiàn)，通過閱讀摘要，排除32篇，剩下27篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，最后共納入18篇（項(xiàng)）RCT，合計(jì)1 646例患者[6-23]，年齡9～78歲。其中，初治肺結(jié)核12篇[6-16，23]，復(fù)治肺結(jié)核4篇[17-20]，繼發(fā)性肺結(jié)核5篇[9，12，16，21-22]。有2篇文獻(xiàn)療程為9個月[20-21]，其余文獻(xiàn)療程均為2個月。所有研究均以痰菌轉(zhuǎn)陰率和病灶吸收率作為評價肺結(jié)核的療效指標(biāo)。所有研究按照證據(jù)金字塔分級標(biāo)準(zhǔn)均屬于△級證據(jù)及以上。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 痰菌轉(zhuǎn)陰率 17項(xiàng)研究報道了痰菌轉(zhuǎn)陰率[6-22]，合計(jì)1 508例患者。按照肺結(jié)核的分類標(biāo)準(zhǔn)將患者分為初治、復(fù)治和繼發(fā)性肺結(jié)核，各類型肺結(jié)核的Meta分析結(jié)果詳見表1。

表1 各類型肺結(jié)核痰菌轉(zhuǎn)陰率的Meta分析結(jié)果Tab 1 Results of Meta-analysis of the sputum negative conversion rate of types of tuberculosis

2.2.2 病灶吸收率 16項(xiàng)研究報道了病灶吸收率[6-16，17-22]，合計(jì)1 398例患者。按照肺結(jié)核的分類標(biāo)準(zhǔn)將患者分為初治、復(fù)治和繼發(fā)性肺結(jié)核，各類型肺結(jié)核的Meta分析結(jié)果詳見表2。

表2 各類型肺結(jié)核病灶吸收率的Meta分析結(jié)果Tab 2 Results of Meta-analysis of the focus absorption rate of types of tuberculosis

2.2.3 肝功能異常發(fā)生率 利福平治療肺結(jié)核的主要不良反應(yīng)為肝功能異常、胃腸道不適、皮膚過敏、藥物熱等，且不良反應(yīng)不受初治、復(fù)治以及繼發(fā)性肺結(jié)核的影響。本文選擇最典型的肝功能異常為評價不良反應(yīng)指標(biāo)，對利福平注射液與口服劑型的安全性進(jìn)行分析。17項(xiàng)研究報道了肝功能異常發(fā)生率[6-10，12-23]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.71，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者肝功能異常發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.98，95%CI（0.78，1.23），P＝0.86]。

圖1 兩組患者肝功能異常發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of impact of liver function in 2 groups

2.3 發(fā)表性偏倚

對痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率分別采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件繪制倒漏斗圖。結(jié)果，圖形兩側(cè)基本對稱，大樣本研究相對集中分布在圖形中部，小樣本研究較為分散，在圖形的底部，提示本研究結(jié)論基本穩(wěn)定。

3 討論

本次Meta分析結(jié)果表明，利福平注射劑治療初治、復(fù)治、繼發(fā)性肺結(jié)核在痰菌轉(zhuǎn)陰率和病灶吸收率方面，療效均顯著優(yōu)于口服劑型，且納入研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，無明顯發(fā)表偏倚，說明利福平注射液在治療初治、復(fù)治、繼發(fā)性肺結(jié)核方面有良好的臨床應(yīng)用價值。

安全性方面，兩組患者肝功能不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，利福平注射液與口服劑型的安全性相似。但是，口服利福平由于經(jīng)胃腸道吸收，對胃腸道的刺激作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于利福平注射液，因此肺結(jié)核患者如果有胃腸道疾病不能耐受口服用藥的，可優(yōu)先使用利福平注射液，但應(yīng)定時監(jiān)測患者肝功能。

口服藥物的吸收與食物、胃的pH以及胃腸道病理狀態(tài)等明顯相關(guān)，因此患者的自身生理狀態(tài)對藥物療效有一定影響。而利福平注射液為靜脈注射制劑，用藥后可迅速分布于全身組織，在許多器官和體液中達(dá)到有效濃度，生物利用度高于口服制劑，起效快，殺菌力強(qiáng)，可以提高治愈率、減少耐藥肺結(jié)核的發(fā)生，從而更有效地控制肺結(jié)核病。因此，利福平注射液對重癥結(jié)核病以及體質(zhì)差、并發(fā)癥多、合并有胃腸道疾病的患者有較高的臨床應(yīng)用價值。

從整體上看，本研究雖然是以循證醫(yī)學(xué)對治療肺結(jié)核方面進(jìn)行了積極的探討，為指導(dǎo)臨床用藥提供了較為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但是納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低、樣本量較小，且缺乏國外人群的研究及國內(nèi)外大樣本、多中心的高質(zhì)量試驗(yàn)，結(jié)論有一定局限性，尚需開展多中心、大樣本的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，利福平注射液治療初治、復(fù)治、繼發(fā)性肺結(jié)核的療效顯著優(yōu)于口服劑型，安全性相當(dāng)。但對于具體患者治療方案的選擇還需考慮患者依從性、偏好、藥物可得性、成本、效用及當(dāng)?shù)厝巳耗退幥闆r等，不應(yīng)斷然否定利福平口服劑型的臨床價值，而應(yīng)根據(jù)患者具體情況，嚴(yán)格把握適應(yīng)證和禁忌證，確保安全、有效、經(jīng)濟(jì)用藥。

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