曲妥珠單抗共軛復合物治療人表皮生長因子受體陽性晚期乳腺癌安全性的Meta分析

郭子寒，焦園園，范麗萍，2，張艷華#（.北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 0042；2.北京大學醫學部臨床藥學與藥事管理系，北京 009）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，世界衛生組織國際癌癥研究中心發布的2012年全球腫瘤流行病學統計數據顯示，2012年全球女性乳腺癌新診斷病例約為167.7萬例，死亡病例約為52.2萬例，居女性癌癥死亡的第2位[1]。

人表皮生長因子受體（Her-2）陽性（過表達或擴增）是重要的乳腺癌預后判斷因子，該類型的乳腺癌進展快、容易復發、預后不佳。美國食品藥品管理局（FDA）于2013年2月26日批準新型抗Her-2藥物曲妥珠單抗（Trastuzumab）共軛復合物（T-DM1）可用于治療Her-2陽性晚期乳腺癌。

T-DM1對Her-2陽性晚期乳腺癌療效確切[2]，但在使用過程中出現了血小板減少、低鉀血癥、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、周圍神經病變等毒副作用，而目前還沒有關于T-DM1治療Her-2陽性晚期乳腺癌不良反應的系統評價。為此，筆者對T-DM1發生率較高的不良反應進行了Meta分析，評價了T-DM1的安全性，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），病例系列研究（Case-series study），無論發表與否；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 ①年齡＞18歲；②組織學或細胞學上診斷為局部晚期或轉移性乳腺癌患者；③Her-2陽性。

1.1.3 干預措施 每3周給予T-DM1 1次，每次3.6 mg/kg，30～90 min內靜脈滴注完成。

1.1.4 結局指標 以不良反應發生情況為指標。

1.1.5 排除標準 ①無法提取試驗數據的研究；②重復發表或同一研究的臨床試驗；③△期臨床試驗；④患者合并使用其他藥物。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、www.clinicaltrials.gov及中國期刊全文數據庫，檢索時限為各數據庫建庫起至2014年12月。檢索詞：“Kadcyla”“Trastuzumab emtansine”“Trastuzumab-MCCDM1”“T-DM1”“Ado-trastuzumab emtansine”“曲妥珠單抗”“美坦辛”。檢索均采用全文檢索的方式。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

文獻篩選、資料提取和質量評價均由兩位研究者獨立完成，出現疑問或意見不統一時，通過討論或征求第三方專家意見協助解決。提取內容主要包括研究對象特征（臨床試驗注冊號、研究類型、樣本量）、治療方案（藥物名稱、劑量、給藥途徑）和各種不良反應的發生例數。

采用Chocrane風險偏倚評估工具對納入的RCT研究進行質量評價，包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚[3]。對于病例系列研究，參考STROBE聲明的條目進行質量評分，包括22個條目，即文章的題目和摘要（條目1）、引言（條目2～3）、方法（條目4～12）、結果（條目13～17）、結論（條目18～21）及其他信息（條目22），每個條目符合計為1分，總分≥7為高質量研究[4]。

1.4 統計學方法

采用Stata 12.0統計軟件進行統計分析。當各研究結果間無統計學異質性（P≥0.10，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α＝0.05[5]。計數資料以95%可信區間（CI）表示。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

共檢索到相關研究64項，經逐層篩選后，最終納入5項研究，其中3項為RCT[6-8]，2項為病例系列研究[9-10]，共計1 184例患者。按試驗分期，2項為△期試驗[6-7]，3項為△期試驗[8-10]。3項RCT均拆分為2個病例系列研究。各研究中樣本量最小為69例，最大為490例；所有患者均為每3周給藥1次，每次3.6 mg/kg。

2.2 納入研究的方法學質量評價結果

3項RCT采用Chocrane風險偏倚評估工具進行質量評價[6-8]，結果見表1；2項病例系列研究采用STROBE聲明的條目進行質量評分[9-10]，結果見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 各項不良反應發生率 5項研究顯示，相比于傳統的治療方案，T-DM1大部分不良反應發生率較低且程度較輕，但血小板減少、低鉀血癥、AST升高、ALT升高、頭痛、發熱、鼻衄、便秘、周圍神經病變的發生率較高[6-10]。本文忽略RCT的對照組，僅參考病例系列研究，將5項研究不良反應的發生率進行合并分析，結果詳見表3。

表1 納入RCT的方法學質量評價結果Tab 1 Methodology quality evaluation of included RCT

表2 納入病例系列研究的方法學質量評價結果Tab 2 Methodology quality evaluation of included case-series studies

表3 各項不良反應發生率的Meta分析結果Tab 3 Results of Meta-analysis of ADR rate

2.3.2 血小板減少程度亞組分析 本研究選擇了相比于傳統化療方案發生率明顯增高的血小板減少毒性事件，按照血小板減少程度進行亞組分析（僅考慮病例系列研究）。5項研究報道了血小板減少發生率，累計962例T-DM1用藥者發生87例次3～4級血小板減少（＜50×109L－1）[6-10]，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果詳見圖1。由圖1可知，3～4度血小板減少的發生率為8%[95%CI（2，14），P＝0.000]。

圖1 血小板3～4度減少發生率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of 3-4 thrombocytopenia

3 討論

T-DM1是一種抗體-藥物偶聯物（ADC），也稱為免疫偶聯物，屬于靶向抗腫瘤藥物，由曲妥珠單抗、交聯劑琥珀酰亞胺酯（SMCC）與微管抑制劑美坦辛衍生物（DM1）3個部分構成[11]。通過曲妥珠單抗的靶向作用將抗腫瘤藥物DM1定向地送達到靶細胞中，在加強殺滅瘤細胞作用的同時降低對正常組織的殺傷作用。因此，T-DM1大部分不良反應較傳統化療方案發生率較低且程度較輕。

血小板減少是T-DM1臨床治療中最常見的不良反應，同時也是一個劑量限制性的不良反應，初始治療開始前和每次給藥前均需監測血小板，當血小板計數＜50×109L－1時需暫時中止治療直至血小板升至75×109L－1以上。T-DM1對血小板的激活和聚集沒有直接影響，但它可以通過細胞毒效應阻止巨核細胞的分化。T-DM1進入體內后，不依賴于Her-2受體，被巨核細胞內吞后釋放細胞毒性藥物DM1，成熟的巨核細胞長期暴露于T-DM1會導致細胞骨架結構的破壞[12]。而巨核細胞是正常骨髓中的一種能生成血小板的成熟細胞，成熟的巨核細胞邊緣部分破裂脫落后形成血小板，因此巨核細胞骨架結構的破壞會導致血小板生成的減少。

除前文提及的不良反應外，臨床中還觀察到左心室功能障礙、間質性肺炎和過敏反應等嚴重的不良反應。有研究報道，接受T-DM1治療的患者中有1.8%的患者會發生左心室功能不全[13]，雖然發生率較低，但是有可能成為潛在的嚴重不良反應。因此，T-DM1治療前和每隔3個月需評估左心室射血分數（Left ventricular ejection fraction，LVEF）。如果常規監測LVEF＜40%，或位于40%～50%之間但較基線值絕對值下降10%，則需暫時中止T-DM1治療；約3周內重復評估LVEF，若LVEF無改善或進一步降低則永久停用。對于出現間質性肺炎的患者則應永久停用T-DM1，同時患者在首次輸注T-DM1時，要密切關注可能出現的過敏反應[14]。

本研究的不足之處在于：（1）檢索資料時只檢索到正式發表的研究，未能檢索到未發表的陰性結果的研究，這在一定程度上會導致發表偏倚；（2）部分不良反應的分級數據無法獲得，所以無法對所有不良反應按級別進行亞組分析；（3）除了檢索到血小板減少機制的相關文獻，還沒有檢索到其他探討低鉀血癥、轉氨酶升高等不良反應發生機制的文獻，需要今后進一步查找相關文獻進行完善。

綜上所述，T-DM1治療Her-2陽性晚期乳腺癌患者可引起血小板減少、低鉀血癥、AST升高、ALT升高、頭痛、發熱、鼻衄、便秘、周圍神經病變的發生，臨床應重視對不良反應的防治。由于納入研究數量較少，該結論有待大樣本、高質量的RCT進一步驗證。

[1]Ferlay J，Soerjomataram I，Ervik M，et al.GLOBOCAN2012v1.0，cancer incidence and mortality worldwide：IARC cancerbase No.11[EB/OL].（2013-12）[2014-12-14].http：//globocan.iarc.fr.

[2]Krop IE，Kim SB，Gonzalez-Martin A，et al.Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer（TH3RE SA）：a randomised，open-label，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2014，15（7）：689.

[3]Higgins JPT，Altman DG，Sterne JAC，et al.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version5.1.0，chapter8：assessing risk of bias in included studies[C/OL].（2011-03）[2014-12-10].http：//www.cochranehandbook.org.

[4]Von Elm E，Altman DG，Egger M，et al.The strengthening the reporting of observational studies in epidemiology（STROBE）statement：guidelines for reporting observational studies[J].J Clin Epidemiol，2014，12（12）：1 495.

[5]DerSimonian R，Laird N.Meta-analysis in clinical trials[J].Control Clin Trials，1986，7（30）：177.

[6]Roche HL.An open-label study of trastuzumab emtansine（T-DM1）vs capecitabine+lapatinib in patients with HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer[EB/OL].（2014-01-07）[2014-12-01].https：//www.clinicaltrials.gov.

[7]Roche HL.A study of trastuzumab emtansine in comparison with treatment of physician’s choice in patients with HER2-positive breast cancer who have received at least two prior regimens of HER2-directed therapy[EB/OL].[2014-04-03][2014-12-01].https：//www.clinicaltrials.gov.

[8]Roche HL.A study of the efficacy and safety of trastuzumab emtansine（Trastuzumab-MCC-DM1）vs.trastuzumab（Herceptin?）and Docetaxel（Taxotere?）in patients with metastatic HER2-positive breast cancer who have not received prior chemotherapy for metastatic disease[EB/OL].（2013-12-08）[2014-12-01].https：//www.clinicaltrials.gov.

[9]Genentech.A study of trastuzumab emtansine（Trastuzumab-MCC-DM1）administered intravenously to patients with human epidermal growth factor receptor2（HER2）-positive metastatic breast cancer[EB/OL].（2013-02-22）[2014-12-01].https：//www.clinicaltrials.gov.

[10]Genentech.A study of trastuzumab-Mcc-DM1administered intravenously to patients with HER2-positive metastatic breast cancer[EB/OL].（2013-05-23）[2014-12-01].https：//www.clinicaltrials.gov.

[11]Junttila TT，Li G，Parsons K，et al.Trastuzumab-DM1（T-DM1）retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat，2011，128（2）：347.

[12]Uppal H，Doudement E，Mahapatra K，et al.Potential mechanisms for thrombocytopenia development with trastuzumab emtansine（T-DM1）[J].Clin Cancer Res，2014，11（4）：1.

[13]Welslau M，Dieras V，Sohn JH，et al.Patient-reported outcomes from EMILIA，a randomized phase 3 study of trastuzumab emtansine（T-DM1）versus capecitabine and lapatinib in human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced or metastatic breast cancer[J].Cancer，2014，120（5）：642.

[14]FDA.Drug information：KADCYLA?（ado-trastuzumab emtansine）for injection，for intravenous use[EB/OL].（2014-07-11）[2014-12-17].https：//www.fda.gov.