兩性霉素B治療艾滋病合并真菌感染的療效及不良反應評價Δ

洪仲思，陳奕伸，田 琳，梁嘉碧，鄭曉濱（中山大學附屬第五醫院，廣東珠海 519000）

艾滋病由人類免疫缺陷病毒（HIV）感染所致，病毒主要侵襲CDT+4淋巴細胞，導致人體細胞免疫功能缺陷，進而引起各種機會性感染和腫瘤[1]。其中，真菌是住院艾滋病患者合并感染的首位病原體，常需抗真菌治療[2]。然而，艾滋病高效抗逆轉錄病毒治療（HARRT）方案中的部分藥物（如依非韋倫、奈韋拉平、齊多夫定）與使用最廣的唑類抗真菌藥物均通過細胞色素P450同工酶代謝，同時應用會影響各自療效[3]。兩性霉素B（Amphotericin B）是目前作用最強、抗菌譜最廣的抗真菌藥物之一，對新型隱球菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌屬、孢子絲菌屬、念珠菌屬等均敏感。雖因毒副反應大而限制了其臨床應用，但其不通過細胞色素P450同工酶代謝，因而用于艾滋病合并真菌感染不影響HARRT的療效。且艾滋病患者一般經濟情況不佳，唑類抗真菌藥物價格昂貴，而兩性霉素B價格相對低廉，因而其治療艾滋病合并真菌感染有較高的臨床價值。我院對89例艾滋病（艾滋病期）合并真菌感染患者應用兩性霉素B抗真菌治療，藥品不良反應（ADR）經對癥治療后減輕，一般不影響繼續治療，可推薦謹慎應用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2011年1月－2014年6月于我院感染科住院，確診為艾滋病（艾滋病期）合并真菌感染并使用兩性霉素B治療者89例，艾滋病史0～72個月，男性55例，女性34例。其中，肺部合并口腔真菌感染33例，肺部真菌感染合并真菌性腦膜炎13例，肺部合并食管真菌感染6例，單純口腔真菌感染9例，單純肺部真菌感染11例，隱球菌腦膜炎4例，口腔合并食管真菌感染5例，口腔合并消化道真菌感染8例。排除標準：妊娠和哺乳期婦女；基礎肝、腎功能明顯異常者；正在接受其他抗真菌藥物治療者；精神狀態不能配合治療者。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

艾滋病（艾滋病期）診斷標準：有流行病學史、HIV抗體陽性，CDT+4淋巴細胞計數＜350 μl－1[4]。

真菌感染診斷標準：有典型臨床表現，感染部位發現病原體；血或腦脊液隱球菌乳膠凝集試驗呈陽性可診斷為新型隱球菌感染。

同時符合艾滋病及真菌感染診斷標準者可診斷為艾滋病合并真菌感染。

1.3 病原學檢查

考慮真菌感染者行血、痰、尿、糞、咽拭子、腦脊液、支氣管鏡等檢查，有76例找到或培養出真菌；另13例為陰性，但根據病史、癥狀、體征及實驗室與影像學檢查可診斷為真菌感染。

1.4 治療方法

患者首次使用兩性霉素B時按0.1 mg/（kg·d）給藥，此后根據耐受情況每日增加5～10 mg至目標劑量0.5～0.7 mg/（kg·d），療程為14～28 d。每日1次給藥，用藥前30 min靜脈滴注生理鹽水500 ml，之后將兩性霉素B加入生理鹽水500 ml中，同時予地塞米松3～5 mg減輕中毒反應，避光緩慢靜脈滴注；另外，每日口服或者靜脈補鉀3 g預防低鉀血癥。治療期間密切觀察患者癥狀、體征變化，有規律地測量體溫，每周復查心電圖，每3～5天復查一次血常規、尿常規、肝功能、腎功能及電解質。如患者情況穩定、耐受性較好，實驗室檢查周期可延長至7 d，地塞米松用量減少至3 mg/次。

1.5 療效及ADR評價

1.5.1 抗菌藥物療效評價 按原衛生部1993年頒發的《抗菌藥物臨床研究指導原則》[5]進行評價：（1）痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查4項全部恢復正常；（2）顯效：病情明顯好轉，但上述4項中有1項未完全恢復正常；（3）進步：病情有好轉，但不明顯；（4）無效：用藥72 h后病情無改善或加重。以痊愈+顯效計算有效率。

考慮到艾滋病患者存在免疫缺陷，所有病例均合并細菌或病毒感染，癥狀、體征、實驗室檢查均無法完全恢復正常，無法按照上述原則評價療效。因此，本研究以病原學檢查結果為基礎，結合其他3項，將療效分為顯效、好轉和無效3種：（1）顯效：臨床癥狀消失或明顯好轉，病原學檢查陽性者原感染部位未培養出原致病真菌；（2）好轉：臨床癥狀有好轉，病原學檢查陽性者原感染部位未培養出原致病真菌；（3）無效：臨床癥狀無改善或加重，或原感染部位仍培養出原致病真菌。以顯效+好轉計算有效率。

1.5.2 ADR評價 對入選患者的住院病歷進行回顧性分析，收集治療期間的癥狀、體征、實驗室檢查及輔助檢查結果，記錄ADR。

1.6 統計學方法

采用SPSS13.0軟件進行統計學分析。組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 總體療效

89例入選患者中，顯效45例，好轉32例，無效12例，有效率為86.5%。總體療效見表1。

表1 總體療效Tab 1 Overall therapeutic efficacy

2.2 病原學檢查結果及清除率

89例患者中，有76例找到或培養出真菌，另13例為陰性。所分離出的76株真菌中，有64株被清除，12株未清除，總體清除率為84.2%，其中新型隱球菌的清除率較低，由其引起的真菌性腦膜炎治療有效率也較低。患者致病菌分布及用藥后清除率見表2。

表2 患者致病菌分布及用藥后清除率Tab 2 Distribution and clearance rate of pathogenic bacteria after administration

2.3 主要ADR

89例患者中，有48例在用藥過程中未出現明顯ADR，其余41例（占46.1%）均出現ADR，以低鉀血癥、肝腎功能損害、血液系統毒性居多。經對癥處理后，患者多能恢復，完成治療療程；僅2例因嚴重腎功能損害需停藥，更換其他抗真菌藥物。用藥過程中出現的ADR見表3。

3 討論

HIV感染大流行是人類在21世紀所面臨的重大健康挑戰，至2013年末，全球感染HIV患者高達3 500萬，其中210萬為新感染患者[6]。機會性感染是艾滋病自然病程中致死、致殘的主要原因，前5位病因分別是結核、口腔真菌感染、真菌感染性腹瀉、皮膚真菌感染及肺部真菌感染[7]。可見，真菌是除結核外艾滋病機會性感染的最主要病原體，有效治療真菌感染將大大降低艾滋病死亡率。HARRT可減輕病毒負荷，恢復免疫功能，抗真菌藥物可直接殺滅真菌，二者在艾滋病合并真菌感染治療中的作用均不可或缺。然而，常用的唑類抗真菌藥物與HARRT方案中的部分藥物均通過細胞色素P450同工酶代謝，兩者合用時可能發生相互作用而影響各自的療效，且增高ADR發生率。劉百義等[8]統計分析了當地醫院2012年1 298張艾滋病處方，發現抽查的合并真菌感染用藥的處方中有182張與抗艾滋病病毒藥物存在潛在藥物相互作用，占抽查處方的14.02%。而兩性霉素B為多烯類抗真菌藥物，不通過細胞色素P450同工酶代謝[3]。該藥通過與敏感真菌細胞膜上的固醇相結合，損傷細胞膜的通透性，導致細胞內重要物質如鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏，破壞細胞的正常代謝從而抑制其生長，對新型隱球菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌屬、孢子絲菌屬、念珠菌屬等均敏感，甚少出現耐藥；缺點是毒副作用較大。

表3 用藥過程中出現的ADR Tab 3 ADR during administration

本研究結果顯示，89例患者治療后的總體有效率達86.5%，病原體清除率也高達84.2%。其中，白假絲酵母菌的清除率達89.1%，而文獻報道氟康唑對HIV相關性白假絲酵母菌感染的清除率僅為81.3%[8]。但該藥對新型隱球菌腦膜炎的療效較差，4例患者僅1例治愈，病原體清除率僅為25.0%；有1例好轉，后經聯合用藥最終達到病原體清除；其余2例最終死亡，死亡率為50.0%。全球每年因HIV相關性隱球菌腦膜炎死亡的人數約60萬，該病癥在非洲地區占HIV感染死亡原因的10%～20%，是艾滋病患者死亡的重要原因[9]。有研究提示，兩性霉素B聯合伏立康唑治療HIV相關性隱球菌腦膜炎的療效優于兩性霉素B聯合5-氟胞嘧啶/氟康唑，前者治療10周時的死亡率為29.0%[10]。因此，對于艾滋病合并隱球菌腦膜炎的治療，宜選擇兩性霉素B聯合伏立康唑。

本研究89例患者中，有41例出現ADR，占46.1%。其中，低鉀血癥28.1%，腎功能損害21.3%，發熱18.0%，與國外文獻報道數據[11]相仿。這些ADR經對癥治療后均可緩解，有2例出現急性腎衰竭患者停藥后亦可自行恢復，未出現不可逆性損傷；所有患者均未出現致命性的ADR。提示只要加強監護、密切監測相關指標，兩性霉素B在臨床上的使用相對安全。

本研究不足之處在于納入病例數較少，且未設對照組。前者主要是受限于醫院收治患者數，后者則是出于倫理考慮。下一步可考慮進行多中心前瞻性研究，并在充分保障受試者權利的前提下設置使用其他類抗真菌藥治療的對照組，以使試驗結果更加準確。

綜上所述，兩性霉素B治療艾滋病合并真菌感染效果確切、不影響HARRT的療效、ADR可控，可作為臨床治療艾滋病合并真菌感染的經驗性用藥。但對于艾滋病隱球菌腦膜炎則效果不佳，宜聯合唑類抗真菌藥治療。

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