拉米夫定合潑尼松治療結核性胸膜炎伴HBV感染38例臨床觀察

于曉燕 任崇松 岳爽 龔君佐 杜元平 吳桂芳 朱其榮

【摘 要】 目的：觀察拉米夫定聯合潑尼松對結核性胸膜炎伴HBV感染患者臨床治療效果。方法：選擇結核性胸膜炎合并乙肝病毒（HBV）感染患者75例，采用區組隨機化法分為治療組38例及對照組37例，兩組均給予3HREZ/9HRE抗結核治療，治療組加用拉米夫定及潑尼松治療； 觀察兩組患者治療前及治療3、6月HBV-DNA、肝功能及胸水消失時間、胸膜粘連增厚發生情況。結果：治療3、 6月后，治療組HBV-DNA逐漸下降，對照組無明顯改變，治療組HBV-DNA水平明顯低于對照組（P<0.05）；治療組肝功能損害發生率為15.15%，對照組為43.24%，肝功能損壞發生率明顯低于對照組（P<0.01）。治療組胸水吸收時間，明顯短于對照組（P<0.05）。胸膜粘連、增厚發生率治療組明顯小于對照組（P<0.05）。結論：拉米夫定聯合潑尼松治療結核性胸膜炎伴HBV感染患者，既可防治患者HBV的復制和肝功能的損害，又有利于胸水吸收及防止胸膜增厚、粘連。

【關鍵詞】 拉米夫定；潑尼松；結核性胸膜炎；乙肝病毒；感染

【中圖分類號】 【文獻標志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2015）22-0068-02

結核病和乙型肝炎是我國目前最主要的傳染病，是嚴重的公共衛生問題。臨床上結核病伴乙肝病毒感染患者較常見，這二種疾病相互影響，且存在治療矛盾，較治療難度明顯增加。伴有乙肝病毒感染的結核病患者抗結核所致肝損害發生率比沒有感染者高2～4倍，是抗結核藥物致肝損害發生的三大高危因素（高齡、嗜酒、肝炎史）之最[1]。大量胸水結核性胸膜炎患者常需要使用糖皮質激素減輕炎性，防治胸膜粘連、增厚[2]。使用糖皮質激素后，可能出現病毒再激活，誘發或者加重肝功能損害[3]。對于此類患者如何達到理想的抗癆效果，又使肝細胞免受損傷極為重要。本課題就拉米夫定聯合潑尼松治療結核性胸膜炎伴HBV感染患者進行臨床研究。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 搜集2012年1月至2014年3月間我院及川北醫學院附屬醫院門診及住院部診治的、滲出性結核性胸膜炎合并HBV感染患者75例，所有患者超聲均未顯示胸膜粘連、增厚形成，肝功能顯示ALT均正常。采用區組隨機化法分為治療組38例，其中男23例，女15例，年齡為17～75歲，平均年齡（33.2±9.6）歲；對照組37例，男26例，女11例，年齡為17～76歲，平均年齡（32.4±8.2）歲，兩組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 結核性胸膜炎的診斷符合肺結核的診斷和治療指南[4]。HBV感染的診斷依據：①血清HBsAg陽性；②血清HBV-DNA陽性；具備①、②中任何一項即診斷為HBV感染者[5]。

1.3 治療方法 兩組抗結核化療方案均為3HREZ/9HRE，早期均予以中心靜脈導管置入胸腔引流胸腔積液。治療組加用潑尼松30mg，1次/d，每周減少5 mg，總療程4～6周；同時加用拉米夫定0.1g，1次/d（安徽貝克生物制藥有限公司生產，0.1g×14s， 國藥準字H20103618）抗病毒治療。拉米夫定在潑尼松治療停止后，應當繼續治療6月（HBV-DNA<2000IU/ml）；對于HBV-DNA水平較高者（>2000IU/ml），應當治療到普通慢性乙型肝炎患者停藥的標準。

1.4 觀察指標 ①治療前、治療中每月對下列項目各做一次檢查：血常規、尿常規、肝功能、腎功能、血沉，必要時增加檢查次數。胸水超聲據胸水消失情況酌情檢查。治療3月、6月、9月超聲檢查胸膜增厚粘連情況。治療前及治療3月及治療6月檢查HBV-DNA。當ALT升高但<200 U/L時，加用保肝藥物，必要時調整抗結核藥物；當ALT≥200 U/L、總膽紅素升高或伴明顯惡心嘔吐等癥狀則停藥，暫時中斷抗結核治療。HBV血清學指標采用酶聯免疫吸附試驗，ALT等肝功能檢測采用全自動生化分析儀，HBV-DNA定量檢測采用熒光定量PCR方法，以<103拷貝/ml為陰性。

1.5 統計學方法 應用SPSS 15.0軟件處理研究數據，計量資料以均數加減標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料例及百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前及治療3月、6月后 HBV-DNA水平變化 治療組治療前及治療3個月、6個月后HBV-DNA水平分別為（5.87±0.30）lg拷貝/ml、（4.14±0.02）lg拷貝/ml、（3.02±0.18）lg拷貝/ml），對照組分別為（5.83±0.35）lg拷貝/ml、（5.87±0.02）lg拷貝/ml、（5.92±0.15）lg拷貝/ml，兩組治療前HBV-DNA水平差異無統計學意義（P>0.05），隨著治療時間的延長，抗病毒治療組HBV-DNA水平則逐漸降低，對照組HBV-DNA水平無明顯變化，治療3個月及6個月治療組HBV-DNA水平則均明顯低于對照組（P<0.05）。

2.2 肝功能損害及中斷治療情況 治療6月時，抗病毒治療組出現肝損害5例，發生率15.15%，對照組出現肝損害16例，發生率43.24%，抗病毒治療組明顯少于對照組（P<0.01）；治療組1例中斷治療患者；對照組4例中斷治療，暫時中斷抗結核治療差異無統計學意義（P>0.05），但有增多的趨勢。

2.3 胸水吸收 治療組胸水消失時間為7～18d，平均時間為（11.5±3.4）d，對照組胸水消失時間為9～25d，平均（16.4±7.5）d，差異具有統計學意義（P<0.05）。

2.4 胸膜增厚、粘連 治療組有7例患者出現胸膜肥厚、粘連，發生率18.42%。對照組16例患者出現肥厚、胸膜粘連，發生率為43.24%，兩組差異具有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

我國是結核病和乙型肝炎病毒感染的高發區，目前我國結核病年發病人數約為130萬，占全球發病的14.3%，位居全球第2位[6]。同時我國屬HBV感染高流行區，一般人群的HBsAg陽性率為9.09%。我國現有的慢性HBV感染者約9300萬人[7]。HBV感染結核病患者臨床多見，抗結核藥物多具有肝毒性，聯用藥時肝損害的發生率可達40%以上，少數甚至可導致肝衰竭、死亡[8]。伴有乙肝病毒感染的結核病患者抗結核治療肝損害發生率更高[9]。

結核性滲出性胸膜炎是由結核桿菌及其代謝產物進入高度過敏的機體、胸膜腔而引起的胸膜炎癥，滲出的胸腔積液中含大量纖維蛋白及炎性細胞，如果不及時排出，會造成包裹性積液及胸膜肥厚粘連甚至塌陷[10]。包裹積液及胸膜粘連、肥厚等病理改變較明顯時，致抗結核藥物的滲透性下降，胸水持續存在的時間明顯延長，嚴重影響臨床治療效果及預后，也是造成肺功能減損，支氣管擴張和肺心病的主要原因。糖皮質激素具有抗炎、抗過敏、降低機體敏感性的作用，可以減少胸腔積液滲出，促進胸水吸收，防止或減輕胸膜粘連，達到較好的臨床效果[11]，對于滲出性結核性胸膜炎患者，多提倡早期使用糖皮質激素治療[12]。

研究發現伴有HBV感染患者使用糖皮質激素后，可能出現病毒再激活，導致慢性乙肝的復發加重，病情發展迅速，病死率高[13]。同時抗結核藥物本身的肝毒性大，導致肝功能損害的風險明顯增加，因此對于該類患者的治療尤要慎重。國內有研究顯示，使用拉米夫定輔助治療肺結核合并乙型肝炎，可顯著減少或減輕患者肝功能損害[14-15]。我國慢性乙型肝炎防治指南推薦，對于接受免疫抑制劑治療的HBsAg陽性者，即使HBV-DNA 陰性和ALT正常，也應在治療前即開始抗乙肝病毒治療[16-18]。拉米夫定是最早用于抗乙肝病毒的核苷類似物 ，其摻入到病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA的合成，可快速持續地抑制HBV-DNA的復制。國內外研究示拉米夫定可預防和治療糖皮質激素誘導的乙肝病毒復制，從而防止肝功能損害 [19-20]。

本課題研究滲出性結核性胸膜炎伴HBV感染的患者，在常規抗結核基礎上，輔以拉米夫定聯合潑尼松口服治療，探討二種藥物聯合治療的必要性及安全性。結果顯示，使用拉米夫定抗病毒治療的患者，在使用激素情況下，HBV-DNA復制水平明顯得到抑制，肝功能損害率明顯低于未使用拉米夫定抗病毒治療的患者。由于使用激素控制炎癥，胸水吸收時間明顯低于對照組，胸膜粘連及增厚發生率明顯低于對照組，從而達到理想的臨床治療效果。

綜上所述，拉米夫定聯合潑尼松治療結核性胸膜炎伴HBV感染患者，既可防治患者HBV的復制和肝功能損害，又有利于胸水吸收及防止胸膜增厚、粘連，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2015.08.11）