孟魯司特對兒童咳嗽變異性哮喘患者血清炎癥因子的調節及療效觀察

沈英華　凌杰

[摘要] 目的 探討孟魯司特對兒童咳嗽變異性哮喘患者血清炎癥因子的調節及療效觀察。 方法 將86例兒童CVA隨機分為孟魯司特組（n=43）和對照組（n=43）。對照組予以口服酮替芬片0.5 mg/次，2次/d；連用10周；孟魯司特組予以口服孟魯司特鈉咀嚼片5 mg/次，1次/d，連用10周。觀察并記錄兩組患兒治療前后血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-10（IL-10）水平的變化，并比較其治療后的臨床效果及藥物不良反應。 結果 治療10周后，兩組患兒的血清hs-CRP、TNF-α水平均有不同程度下降，血清IL-10水平均不同程度上升（P<0.01或P<0.05），且孟魯司特組下降或上升幅度較對照組更明顯（P<0.05）；同時孟魯司特組的臨床總有效率（95.35%）明顯高于對照組（79.07%）（χ2=4.16，P<0.05），兩組患兒治療中未發生明顯藥物不良反應。結論 孟魯司特用于治療兒童CVA的療效較顯著，安全性較佳，其機制與孟魯司特能降低血清促炎癥因子hs-CRP、TNF-α水平，提高血清抗炎癥因子IL-10水平，從而糾正患兒血清炎癥因子網絡紊亂，抑制氣道炎癥介質的釋放，控制兒童CVA發作。

[關鍵詞] 咳嗽變異性哮喘；孟魯司特；超敏C反應蛋白；腫瘤壞死因子-α；白介素-10

[中圖分類號] R725.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）04-0064-03

[Abstract] Objective To discuss curative effect of montelukast on children with cough variant asthma（CVA） and its effect on serum inflammatory factors in children. Methods A total of 86 cases of children with CVA were divided into montelukast group（n=43） and control group （n=43） at random. The children in control group were given oral Chloperastine， 0.5 mg per time， twice a day for 10 weeks， while the children in montelukast group were given oral montelukast Dulcet， 5mg per time， once a day， for 10 weeks. The changes of serum high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）， tumor necrosis factor-α（TNF-α） and interleukin-10（IL-10） levels of children in two groups before and after medical treatment were observed and recorded， and the clinical curative effect and drug adverse reaction（DAR） after the medical treatment were compared as well. Results After 10 weeksmedical treatment， serum hs-CRP and TNF-α levels of children in two groups were declined with different degrees， while serum IL-10 level were rose with different degrees（P<0.01 or P<0.05）， and the declining or rising rates of children in montelukast group were much higher than those in control group （P<0.05）. Meanwhile， the total clinical efficiency of children in montelukast group（95.35%） was much higher than that in control group （79.07%） （χ2=4.16， P<0.05）. No obvious DAR was appeared on children in two groups during the medical treatment. Conclusion Montelukast has significant curative effect on children with CVA with favorable security， whose mechanism of action has close effect on reducing serum hs-CRP and TNF-α levels and raising serum IL-10 level， to adjust serum inflammatory cytokines network disorder in children， inhibit the release of airway inflammation and control the occurrence of CVA.

[Key words] Cough variant asthma（CVA）； Montelukast； High sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）； Tumor necrosis factor-α（TNF-α）； Interleukin-10（IL-10）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種以慢性頑固性干咳為主要臨床表現的非典型性哮喘，癥狀及體征較隱匿，臨床診斷較困難，易被誤診感冒、咽喉炎或支氣管炎，如果延誤了治療部分患兒可發展為典型性哮喘[1]。CVA的病因及發病機制相對較復雜，其病理生理過程與典型哮喘基本類似，其中炎癥因子水平異常在其發生、發展、治療及預后過程中扮演著重要角色[2]。孟魯司特是常用的白三烯受體拮抗劑，用于兒童CVA具有良好的效果，但其機制尚未完全研究清楚[3]。本研究探討了孟魯司特用于治療兒童CVA的臨床療效及其對血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-10（IL-10）水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

以2012年1月～2014年5月我院兒內科門診治療的86例兒童CVA為研究對象。納入標準：①診斷符合2008年制定《兒童哮喘診斷與防治指南》中的有關標準[4]；②年齡5～11歲，排除標準：①先天性心肺支氣管疾病、氣管異物、兒童結核、炎癥性及免疫性疾病；②治療前4周使用過糖皮質激素、抗組胺藥、支氣管擴張劑和白三烯受體拮抗劑。采用隨機數字表法將其分為孟魯司特組（n=43例）和對照組（n=43例）。兩組患兒一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本方案取得醫院倫理委員會同意，患兒家長均簽署知情同意書。

2.3 不良反應

兩組患兒治療中未發生明顯藥物不良反應，治療前后患兒血尿常規無明顯變化、肝腎功能檢查正常。

3討論

兒童CVA的病理生理表現與典型哮喘基本相同，炎癥細胞及其分泌的炎癥因子水平異常，尤其是促炎癥和抗炎癥因子的比例失調在兒童CVA發病中起重要作用[6，7]。hs-CRP是肝細胞分泌最常用的促炎癥因子，在炎癥和免疫等刺激下其水平上升，是最常用非特異性炎癥程度的炎癥指標[8]。IL-10是由T淋巴細胞和單核巨噬細胞等分泌的抗炎因子，主要通過直接或間接抑制氣道炎癥因子的分泌在炎癥中起負性調節效應[9]。TNF-α主要由單核-巨噬細胞分泌促炎癥因子，具有良好的趨化性，并促進炎癥細胞聚集、活化，促進氣道炎癥反應，參與哮喘發作[10]。因此，調節炎癥因子水平異常及糾正促炎癥和抗炎癥因子的比例失調是目前治療兒童CVA的新方向[11，12]。

孟魯司特是一種口服非甾體類白三烯受體拮抗劑，主要通過競爭性結合呼吸道平滑肌上阻斷白三烯D4及其與受體特異性結合，阻斷其發生的生物學效應，從而降低毛細血管通透性，減少氣道炎癥分泌物，并能抑制炎癥因子在氣道的聚集和活化，抑制氣道炎癥及呼吸道高反應，有利于哮喘控制[13-15]。何邈等[16]研究發現兒童CVA予以孟魯司特鈉治療效果較好，可降低其體內白介素-2、白介素-6和TNF-α水平，抑制氣道炎癥反應，迅速控制咳嗽發作，提高患兒肺功能。本研究發現治療5周、10周后，孟魯司特組血清hs-CRP、TNF-α水平下降幅度及IL-10水平上升幅度較對照組更明顯，且孟魯司特組臨床總有效率明顯高于對照組，兩組患兒治療中未發生明顯不良反應。表明孟魯司特用于治療兒童CVA的療效較顯著，無明顯不良反應，安全性較佳，其機制與孟魯司特能降低血清促炎癥因子hs-CRP、TNF-α水平有關。我們推測孟魯司特作為白三烯受體拮抗劑，不但能競爭性抑制呼吸道平滑肌上阻斷白三烯D4及其與其受體結合，而且還能抑制炎癥因子在氣道的聚集和活化，促進抗炎癥因子在氣道的聚集及活化，使得氣道局部抗炎癥因子的聚集明顯多于炎癥因子，從而抑制氣道局部炎癥反應過程，降低促炎癥因子的分泌表達，促進抗炎癥因子的分泌表達，使得血清促炎癥因子hs-CRP、TNF-α水平明顯下降，而血清抗炎癥因子IL-10水平明顯上升，從而糾正血清炎癥因子網絡紊亂，使得患者促炎癥因子的表達與抗炎癥因子的比例逐漸恢復正常，從而進一步抑制氣道炎癥介質的釋放，控制兒童CVA發作。

總之，孟魯司特用于治療兒童CVA的療效較顯著，安全性較佳，其機制與孟魯司特能降低血清促炎癥因子hs-CRP、TNF-α水平，提高血清抗炎癥因子IL-10水平有關，從而糾正患兒血清炎癥因子網絡紊亂，抑制氣道炎癥介質的釋放，控制兒童CVA發作。

[參考文獻]

[1] 中國兒童慢性咳嗽病因構成比研究協作組. 中國兒童慢性咳嗽病因構成比多中心研究[J]. 中華兒科雜志，2012， 50（2）：83-92.

[2] Zanconato S， Carraro S， Corradi M， et al. Leukotrienes and 8-isoprostane in exhaled breath condensate of children with stable and unstable asthma[J]. J Allergy Clin Immunol，2004，113（2）：257-263.

[3] 薛滿，馬春利，梁寬，等. 孟魯司特鈉治療小兒咳嗽變異性哮喘的臨床療效及安全性研究[J]. 現代生物醫學進展，2012，12（17）：3317-3319.

[4] 中華醫學會分會呼吸學組. 兒童支氣管哮喘診斷標準與防治指南[J]. 中華兒科雜志，2008，46（10）：745-753.

[5] 朱毅，陸麗華. 孟魯司特鈉治療小兒咳嗽變異性哮喘的療效觀察[J]. 中國臨床醫學，2009，16（2）：259-260.

[6] Liu M，Liu K，Zhu N，et al. Inflammatory mediators in induced sputum and airway hyper-responsiveness in cough variant asthma during long-term inhaled corticosteroid treatment[J]. Mediators Inflamm，2012，69（5）：512-518.

[7] 苗青，魏鵬草. 咳嗽變異性哮喘的研究進展[J]. 實用醫學雜志，2011，27（10）：1717-1718.

[8] Ohki Y，Tokuyama K，Mayuzumi H，et al. Characteristic features of allergic airway inflammation in a murine model of infantile asthma[J]. Int Arch Allergy Immunol，2005， 138（1）：51-58.

[9] 楊璐瑜. 哮喘患者血清IL-6，TNF-α，IL-10表達變化與氣道炎癥的關系探討[J]. 臨床肺科雜志，2013，18（8）：1389-1391.

[10] 黃海萍，吳俊，殷燁軍. 支氣管哮喘患者血清 IL-6、TNF-α、IgE檢測的臨床分析[J]. 放射免疫學雜志，2010，23（1）：64-66.

[11] Okunishi K，Peters-Golden M. Leukotrienes and airway inflammation[J]. Biochim Biophys Acta，2011，23（2）：5-9.

[12] 楊臻. 白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘臨床觀察[J]. 中國醫藥導報，2011，8（1）：76-77.

[13] 朱敏儀. 孟魯司特鈉治療及其預防 90 例小兒咳嗽變異性哮喘的臨床療效觀察[J]. 醫學信息，2011，24（2）：369-370.

[14] 顏紅雙，屈繼紅. 孟魯司特鈉與酮替芬治療小兒咳嗽變異性哮喘的療效比較[J]. 中國現代醫生，2010，48（1）：124-125.

[15] Ilarraza R，Wu Y，Adamko DJ. Montelukast inhibits leukotriene stimulation of human dendritic cells in vitro[J]. Int Arch Allergy Immunol，2012，159（4）：422-427.

[16] 何邈，段鈞，陳光榮，等. 孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘患兒氣管炎癥的效果分析[J]. 臨床肺科雜志，2014， 19（1）：43-45.

（收稿日期：2014-08-29）