Th1 細胞因子水平與鼻咽癌患者預后相關性及危險因素分析

姜鳳舉，彭裕萍，李 艷，申江江

鼻咽癌是臨床上常見的頭頸部腫瘤，鼻咽癌對放射治療具有一定的敏感性， 因此放射治療為臨床上的首選方案，并且隨著放療技術的發展進步，新型化療藥物的出現、 靶向治療的應用以及更多的綜合手段被用于鼻咽癌患者的治療， 使鼻咽癌患者的存活率也逐步升高[1]。 但是，大多數鼻咽癌患者為低分化，具有較高的惡性程度，放射治療后也常會發生遠處轉移或局部復發， 這也是導致鼻咽癌患者死亡的重要原因[2]，大大降低了患者的預后及生活質量。 EB病毒是鼻咽癌發生發展的重要致病因素， 病毒感染常會引起機體的免疫應答，誘發炎癥反應，而Th1 細胞因子是評價機體免疫狀態的重要指標[3]。本研究對影響鼻咽癌患者的相關危險因素進行了分析，并對Th1 細胞因子與鼻咽癌患者的遠期預后的相關性進行了探討。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取我院2007 年1 月～2009 年12 月收治的124 例鼻咽癌患者， 均為首次治療，均符合鼻咽癌診斷標準，并由組織活檢確診，同時排除其他原發惡性腫瘤的患者。 其中男71 例，女53例，年齡28～72（47.6±7.1）歲；臨床分期：Ⅰ期11 例，Ⅱ期29 例，Ⅲ期45 例，Ⅳ期39 例。 所有患者均接受鼻咽癌及頸部的根治性治療，放療劑量為70～76 Gy，2 Gy/次，5 次/w。 所有患者至少接受了4 個周期的DF 化療方案（順鉑100 mg/㎡，靜脈滴注1 d；氟尿嘧啶750 mg/m2， 靜脈滴注1～5 d， 每3 w 重復）治療。 在治療結束后，根據Resist 標準評價治療效果，其中完全緩解（CR）65 例，部分緩解（PR）59 例。

1.2 檢測指標 在治療開始前， 抽取患者清晨空腹靜脈血， 離心分離血清， 采用ELISA 法檢測Th1細胞因子[白細胞介素-2（IL-2）、干擾素- γ（IFN-γ）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]表達水平。 儀器選用美國寶特Bio-Tek ELX800 全自動酶標儀，試劑選用北京方程生物科技有限公司生產的人IL-2、TNF-α、IFN-γ 檢測試劑盒，檢測按照說明書操作，并嚴格控制檢測質量。

1.3 隨訪 通過門診復查、電話隨訪、上門隨訪以及問卷調查等方式，記錄患者入院后的一般病歷資料以及轉移、復發、生存情況等臨床特征資料；出院后每3 個月對患者進行1 次隨訪，隨訪日期截止于2014 年12 月。 其中如果死亡患者，則停止隨訪，而隨訪截止時生存的患者即為存活。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0 統計軟件對數據進行處理分析，計數資料以例和百分率表示，比較采用χ2檢驗； 計量資料以±s 表示， 比較采用方差分析；雙向無序列聯表資料用Pearson χ2檢驗，單項有序列聯表資料用趨勢χ2檢驗，并對相關危險因素進行Logistic 多因素回歸分析， 假設檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 隨訪情況 截止到隨訪結束，124 例中，1 年生存率為85.5%（106/124），3 年生存率為70.2%（87/124），5 年生存率為59.7%（74/124）， 其中包括了局部復發、遠期轉移。 治療后，近期有2 例出現骨髓抑制，4 例惡心、 嘔吐，2 例出現皮膚反應，3 例出現口腔黏膜反應，而遠期有3 例內涎腺損傷，2 例出現牙齒損傷，1 例出現皮下組織纖維化，不良反應的總發生率為13.7%。

2.2 不同預后患者的Th1 細胞因子水平分析 對患者的生存時間與其IL-2、IFN-γ、TNF-α 水平的關系分析發現， 隨著生存時間的增加，IL-2 水平升高，TNF-α 水平降低（P ＜0.05），而不同生存時間的患者其IFN-γ 比較無顯著性差異（P ＞0.05），見表1。

表1 不同預后患者的Th1細胞因子水平分析(pg/ml）

2.3 單因素分析 根據治療后患者的3 年及5 年生存率的單因素分析可知，臨床分期、T 分期及N 分期對鼻咽癌患者的生存率存在顯著影響（P ＜0.05，表2），分期越高的患者預后越差。 因本組患者年齡跨度較大，因此，在本單因素分析中未納入。

2.4 多因素分析 通過多因素Logstic 回歸分析可知， 患者的年齡、T 分期、N 分期以及治療方式是影響鼻咽癌患者5 年生存率的獨立相關危險因素（P ＜0.05，表3）。

表2 患者治療后生存率的單因素分析（n=124）

3 討論

鼻咽癌多發于男性，并且主要以非角化型為主要病理分型， 而非角化型病變對放射治療敏感度高，因此多采取放療為主的治療，但極易導致局部復發或遠處轉移[4]。 有研究顯示，鼻咽癌的發生與EB 病毒感染有關[5]。 在機體內的免疫調節中，細胞因子具有重要的作用。 由Th1 細胞分泌的IL-2、IFN-γ 和TNF-α 參與調節細胞免疫， 其中IL-2 能夠在T 細胞增殖誘導促進B 細胞分泌釋放抗體中產生促進作用， 同時能夠提高T 細胞的殺傷作用， 并使NK 細胞的活性增強[6]；IFN-γ 能夠產生較強的免疫調節及抗腫瘤作用，而TNF-α 能夠引起腫瘤出血、壞死并促進纖維細胞增生[7]。 癌癥患者的機體存在Th1及Th2 細胞因子間的免疫漂移，使得Th1 呈弱勢狀態，因此，導致機體的免疫抑制[8]。 有研究顯示，腫瘤患者體內IL-2 的水平較正常人顯著降低，并且可以通過IL-2 水平以觀察治療效果[9]，同時也有許多研究表示，患者血清TNF-α 水平與腫瘤患者的預后具有相關性， 主要原因可能為TNF-α 能夠作用于腫瘤組織，但對正常組織不產生影響，同時能夠使腫瘤血管的內皮細胞凋亡，從而使腫瘤組織出血壞死[10]。 并且有研究表示，TNF-α 能夠改善血管的通透性，使得化療藥物能夠產生局部高濃度而降低耐藥性，盡管TNF-α 與IL-2 均屬于Th1 細胞因子，但其對患者的影響作用相反[11]。

表3 影響鼻咽癌患者預后的多因素回歸分析

本研究結果顯示，鼻咽癌患者隨著生存時間的增加，IL-2 水平升高，TNF-α 水平降低， 表明IL-2 及TNF-α 水平均有可能作為鼻咽癌患者預后判斷的生物學指標。 同時，針對可能影響鼻咽癌患者預后的諸多因素進行相關性分析發現， 年齡、T 分期、N 分期以及不同的治療方式均是影響鼻咽癌患者預后的獨立危險因素（P ＜0.05）。

綜上所述，鼻咽癌患者年齡越大、分期越高，其預后越差；Th1 細胞因子中的IL-2 及TNF-α 水平可作為鼻咽癌患者預后判斷的生物學指標，可以為臨床治療方案的選擇及預后的判斷提供參考。

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