澳大利亞救生藥物計劃及對我國罕見病醫療救助制度的啟示

關軼茹 相 維 張 方

沈陽藥科大學工商管理學院 遼寧沈陽 110016

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·藥物政策·

澳大利亞救生藥物計劃及對我國罕見病醫療救助制度的啟示

關軼茹 相 維 張 方

沈陽藥科大學工商管理學院 遼寧沈陽 110016

目的:介紹澳大利亞救生藥物計劃，為完善我國罕見病醫療救助制度提供參考。方法:根據文獻分析澳大利亞救生藥物計劃的主要內容和特點，并與國內罕見病醫療救助現狀進行比較。結果:澳大利亞通過孤兒藥資格認證和成本效益評估將符合條件的孤兒藥納入救生藥物計劃，并通過財政資助為罕見病患者提供免費的治療藥物。該計劃規定了嚴格的孤兒藥和患者納入條件，建立了罕見病臨床指南和專家咨詢制度，并定期開展上市后再審查，提高了孤兒藥的可及性。結論:我國應當借鑒澳大利亞經驗，由國家主導罕見病和孤兒藥的管理，在大病醫療保險的基礎上探索符合我國國情的罕見病醫療救助制度。

救生藥物計劃； 罕見病； 孤兒藥； 醫療保障

澳大利亞的全民醫療保障體系以藥物福利計劃(Pharmaceutical Benefits Scheme，PBS)為主體，通過政府資助PBS清單內的藥品，保障公民的基本用藥。在此基礎上，澳大利亞政府補充了救生藥物計劃(Life Saving Drugs Program，LSDP)，專門為罕見病患者提供免費的孤兒藥。LSDP的實施保障了澳大利亞孤兒藥的可及性，是全球罕見病醫療保障領域的先驅。本文通過介紹澳大利亞LSDP，分析其制度優勢，為我國罕見病醫療救助制度的實施提供參考。

1 LSDP概況

1.1 歷史沿革

1989年，澳大利亞對治療藥物法案(Therapeutic Goods Act)進行修訂，通過了一系列激勵機制以促進制藥企業研發孤兒藥。[1]1994年起，澳大利亞開始執行一項計劃，幫助之前無法醫治的罕見病患者免費獲取昂貴的治療藥物。該計劃最初選取了部分I型戈謝病患者，根據審計法(Audit Act)的特赦令(Act of Grace)，通過財務部支付其接受酶替代療法的費用。之后，該計劃逐漸正規化，并于1995年末正式演變為現在的救生藥物計劃。[2]LSDP旨在為患有嚴重或罕見疾病的患者免費提供昂貴的、拯救生命的藥物資助。

1.2 藥品納入LSDP的流程

1.2.1 孤兒藥資格認證

澳大利亞治療用品管理局(Therapeutic Goods Administration, TGA)負責藥品的注冊登記，通過TGA評估的藥品獲得上市銷售資格。對于孤兒藥，企業需首先獲得TGA授予的孤兒藥資格認證，然后提交注冊申請。TGA規定若要獲得孤兒藥資格，必須滿足三方面條件：(1)用于治療、預防、診斷罕見疾病或其他疾病但在澳大利亞境內無法進行商業供應的藥物、疫苗或體內診斷試劑；(2)1998年1月1日前未注冊過的藥品或已注冊過但有新的罕見病適應癥的藥品；(3)使用該藥品治療相應疾病的安全性數據均得到澳大利亞、美國、英國、加拿大、瑞典、荷蘭以及歐盟藥品管理機構的認可。[3]生產商必須闡明為何該藥品為孤兒藥，對于疫苗或體內診斷試劑，還需聲明該疫苗或試劑的相應疾病或適應癥經注冊后，每年在澳大利亞的使用人數不超過2 000人。[4]

1.2.2 成本效益評估

澳大利亞藥物福利咨詢委員會(Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBAC)負責藥品的成本效益評估，并向衛生部提出藥品是否納入PBS的建議。藥品申請納入LSDP計劃與申請納入PBS目錄的初始程序相同，但前者的生產商需要在其向PBAC提交的申請中闡明其納入LSDP計劃的要求。PBAC根據生產商提供的臨床試驗數據和經濟性數據展開成本效益分析并評估其對財政支出的影響。如果PBAC認為該藥品經濟性數據(即成本效益值)不滿足納入PBS目錄的條件，但具有臨床有效性，則對其是否滿足LSDP財政資助標準進行評估，并提出建議。

1.2.3 財政資助申請

澳大利亞衛生部(Department of Health)負責向政府提交財政資助申請。PBAC一旦決定藥品適合納入LSDP，衛生部則會同企業以及相關領域的疾病專家咨詢委員會(Disease Advisory Committees, DACs)對患者需滿足的特定臨床標準、使用該藥品的患者數量、每個患者使用的劑量以及藥品費用等問題展開非正式討論，從而為衛生部向政府提交財政資助申請做準備。政府會在年度聯邦預算(Commonwealth Budget)中對此進行考量。如果政府批準在LSDP計劃下資助該藥品，衛生部便與疾病專家咨詢委員會制定該藥品的臨床應用指南，同時與企業確定藥品供應的物流問題以及資助協議。[2]

1.3 接受LSDP資助的藥品及患者需滿足的條件

1.3.1 藥品入選條件

藥品若要獲得LSDP的資助必須滿足以下條件：(1)對于某一罕見病來說，該藥品被認為是行之有效的治療方法，即藥品的適應癥通過TGA批準；(2)流行病學研究表明，該疾病會顯著縮短人的預期壽命，而有證據證明使用該藥物可直接延長患者壽命；(3)患有該疾病的患者可在合理的診斷精度內確診；(4)該藥品必須通過PBAC評估，并認為其臨床有效，但因不能滿足成本效益標準而被拒絕納入PBS清單；(5)在PBS清單內沒有替代藥品，且公立醫院住院患者也無法獲得替代藥品；(6)沒有適當的且符合成本效益標準的非藥物療法(如手術、放射療法)替代；(7)藥品費用對患者或其監護人造成不合理的經濟負擔。[5]

1.3.2 患者入選條件

患者必須滿足以下條件才能獲得LSDP計劃資助的藥品：(1)符合相關藥品或疾病LSDP指南中描述的使用該藥品治療的標準；(2)參與相關藥品有效性定期評估，或有正當理由可不參與；(3)患者不應患有可能危及藥物治療有效性的其他疾病(包括并發癥或后遺癥)；(4)患者應當為擁有醫保資格的澳大利亞常住居民。[5]

患者資格會根據相關藥品或疾病LSDP指南中規定的頻率進行審核，但通常是開始治療后每12個月審核一次。

1.4 LSDP發展現狀

經過20多年的發展，目前由LSDP免費資助的藥品共有10種，用于治療7種由于基因缺陷而導致的罕見病(表1)。

表1 LSDP資助的藥品和對應疾病

數據來源：Australian Government Department of Health. Other supply arrangements outside the Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS)[EB/OL]. http://www.health.gov.au/lsdp

2015年2月，澳大利亞衛生部決定通過LSDP為2～18歲龐貝氏癥患者提供Myozyme藥物治療，這一決定將改變患有晚發型龐貝氏癥(late-onset Pompe)的兒童和青少年患者的生命，而在此前，LSDP只資助嬰幼兒龐貝氏癥(infantile-onset Pompe)患者。[6]近年來，在LSDP資助下接受罕用藥治療的患者逐年增加，澳大利亞政府對該計劃的財政支出也基本呈穩步增長的態勢(表2)。據統計，2013—2014年，在該計劃下接受治療的患者達257人。目前，仍有268名患者正接受治療。通過該計劃平均治療一個患者每年需花費30多萬美元。[7]

表2 2009—2014年LSDP資助患者人數和財政支出情況

數據來源：Department of Health and AgeingAnnual Report[R]. 2013.

2 LSDP的特點

2.1 打破藥物經濟學評估框架，強調孤兒藥臨床有效性

澳大利亞是較早將藥物經濟學應用于醫保藥物目錄決策的國家之一，成本效益評估是PBAC評估藥品是否納入PBS的重要標準。然而，隨著醫療保障水平的提高，各國均意識到以藥物經濟學標準作為孤兒藥納入醫保的硬性門檻有失公允。澳大利亞在基于普通藥物評估框架的基礎上，將“臨床有效”作為標準，將能夠挽救生命但不符合成本效益的昂貴藥物納入救生藥物計劃。這一納入標準在沒有立法基礎和專門評價機構的情況下，有目的地將幾類極度罕見的疾病納入其中，效果顯著。

2.2 定期展開上市后再審查，保障罕見病患者用藥需求

澳大利亞衛生部定期對LSDP進行上市后再審查(Post-marketing Review)。審查內容包括三方面：一是關于LSDP資助的藥品，審核其臨床有效性和安全性并通過評估每個藥物的治療效果(包括生命質量的改善及其費用)評價LSDP資助的藥物是否“物有所值”；二是關于LSDP的管理，審核該計劃的管理情況(包括每個疾病的指南)，評估其他可供選擇的方案，并基于公平原則對國際罕用藥補貼以及罕見病/極度罕見病的定義進行比較；三是關于LSDP未來發展，審查未來有潛力通過LSDP資助的最新療法和疾病，并對澳大利亞罕見病進行數據收集等。

作為政府上市后再審查(Government’s Post-market Reviews)計劃的一部分，LSDP的上市后再審查以政府支出審核(Government’s Expenditure Review)所規定的適當性、有效性、效率、績效考核、一體化和戰略政策調整為原則，參考大量臨床文獻和研究、國際政策、指南和經驗，并咨詢LSDP所涉及的利益相關者，如澳大利亞政府部門、藥物福利咨詢委員會、藥物福利定價機構(Pharmaceutical Benefits Pricing Authority, PBPA)、行業代表、臨床專家以及消費者代表，對當前計劃進行回顧，以確保患有嚴重罕見病的澳大利亞公民能繼續獲得急需的、昂貴的藥物。2014年4月9日，澳大利亞衛生部宣布開始新一輪的救生藥物計劃上市后再審查，審查程序持續12個月左右。[8]

2.3 建立臨床指南和專家咨詢制度，完善患者資格審查程序

在患者管理方面，LSDP為該計劃下的每個疾病都建立了相應的疾病專家咨詢委員會，每個委員會由1名主席和4～5名相關疾病領域的臨床專家組成。患者的主治醫生負責闡述其臨床特征，并向疾病委員會提交申請。疾病委員會負責撰寫臨床指南，用于規范患者初次納入計劃、持續治療、監控日程以及停藥標準等，并根據指南對患者的治療資格、最適宜的藥物和劑量及其特殊監控日程進行評估，考慮其在LSDP計劃中進行治療的可能性。委員會成員每6個月召開一次面對面會議，針對每個患者的治療進程進行審核并提出建議。兩次會議期間，如果出現患者管理問題或者有新的患者加入，委員會成員會通過電子郵件或電話會議的方式進行內部溝通。

疾病委員會和臨床指南的設立使患者的管理系統化、程序化、專業化，同時也是LSDP申請資助的主要依據來源，二者在救生藥物計劃建立初始階段的管理中發揮了重要作用。2014年3月，作為澳大利亞政府放寬管制議程的一部分，衛生部批準精簡LSDP行政管理流程。為了減輕DAC成員的行政負擔，降低其可能存在的利益沖突風險，2014年5月1日起，LSDP患者資格審查的工作由原來的疾病委員會完成并向衛生部報告轉為直接由衛生部負責，同時衛生部會根據實際情況和需求向相關領域臨床專家尋求建議。[7]由此可以看出，患者申請資助的程序發生了變化(圖1)。這一舉措將使原來疾病委員會成員能夠完全參與到LSDP的上市后再審查中，并代表患者自由提出建議。

注：左：2014年5月1日前，右：2014年5月1日后圖1 患者申請納入LSDP程序變化

2.4 單獨籌資和費用控制機制

在籌資方面，LSDP與PBS有很大差異。PBS基于特定的立法基礎，而LSDP則通過年度撥款法案(Annual Appropriation Bills)單獨籌資，即政府通過議會批準的年度撥款項目為該計劃提供資助。此外，LSDP設定了明確的資助范圍，即只資助治療藥物的費用，而藥物的運輸、儲藏和管理以及其他與使用該藥物相關的醫院或醫療費用則不予以資助。[5]

3 LSDP對我國罕見病醫療救助制度的啟示

3.1 國家主導罕見病和孤兒藥的管理

澳大利亞政府在全國范圍內實施救生藥物計劃，主導罕見病醫療救助制度，其優勢主要表現在四個方面：(1)對于納入LSDP計劃的藥品以及接受該計劃資助的患者設立嚴格的標準，確保了該計劃在全國范圍內的統一性和公平性；(2)國家主導罕用藥的管理，有利于昂貴資源的優化利用；(3)罕用藥的臨床試驗因為條件匹配的患者有限、疾病表型多變、患者自然病程多變等各種因素而十分復雜，澳大利亞地廣人稀的地理特征更增加了罕見病臨床試驗的難度，而LSDP制度的實施則間接為罕見病臨床試驗提供了便利條件；(4)專家資源的集中、疾病指南的建立促進了給藥方案的最優化，有利于治療方法的創新。我國可以借鑒澳大利亞救生藥物計劃，發揮國家主導的優勢，建立罕見病和孤兒藥管理制度，建立和完善我國的罕見病數據庫，推動罕見病醫學研究和診療水平的提高，保障我國孤兒藥的可及性。

3.2 探索符合我國國情的罕見病醫療救助制度

與澳大利亞情況不同，我國的罕見病發病率雖然極低，但數量較多。世界衛生組織將罕見病定義為患病人數占總人口的0.65‰～1‰之間的疾病或病變，按此發生率計算，我國各類罕見病患者總數應超過千萬人。[9]目前，通過罕用藥市場保障政策的調控管理，將罕見病治療作為一項社會公共產品由公共醫療保險機構分擔相應的醫療費用已成為國際主流發展方向。[10]而我國目前仍未對罕見病進行明確定義，罕見病患者群體的流行病學數據不完整，罕見病的診療水平不高。近年來，隨著新醫改的持續推進，全民醫保體系初步建立，我國已經開始探索建立城鄉居民大病保險。2012年8月，國家發展改革委、原衛生部等六部委提出《關于開展城鄉居民大病保險工作的指導意見》(發改社會〔2012〕2605號)，首次提出在參保(合)者患大病發生高額醫療費用的情況下，對城鎮居民醫保、農村居民新農合補償后需個人負擔的合規醫療費用給予保障。與此同時，各省市也相繼探索大病醫療救助制度，如青島市于2012年宣布“將重大疾病、罕見病、臨床使用費用較高、療效顯著、且難以使用其他治療方案替代的藥品，經專家論證后，確定為特藥救助項目。”2012—2013年，青島市將甲型血友病、原發性肺動脈高壓、BH4缺乏癥、多發性硬化、肢端肥大癥五種疾病的特效藥納入罕見病特藥救助制度中，共救助50人。[11]青島市罕見病醫療保障制度同澳大利亞救生藥物計劃的原則與方法基本一致，且已初顯成效。在此背景下，我國應當借鑒澳大利亞救生藥物計劃的經驗，結合青島市罕見病醫療保障制度的做法，逐步在全國范圍內建立合理的罕用藥納入醫保目錄的標準，探索出符合我國國情的罕見病醫療保障制度。

[1] Franco P. Orphan Drugs: the Regulatory Environment[J]. Drug Discovery Today， 2013, 18(3-4): 163-172.

[2] Goldblatt J. The Australian process for subsidized access to orphan drugs for rare inherited disorders of metabolism[J]. Expert Opinion on Orphan Drugs， 2013, 1(4) : 273-277.

[3] Therapeutic Goods Administration. Applications for orphan drug designation[EB/OL]. (2014-09-12)[2015-07-02]. https://www.tga.gov.au/applications-orphan-drug-designation

[4] Therapeutic Goods Regulations[Z].1990.

[5] Australian Government Department of Health. Life Saving Drugs Program Criteria and Conditions [EB/OL]. (2013-04-29)[2015-03-21]. http://www.health.gov.au/internet/main/publishing.nsf/Content/lsdp-criteria

[6] The Hon Sussan Ley MP. Life-saving Drug for Young Pompe Patients.[EB/OL]. (2015-02-17)[2015-05-19].http://www.health.gov.au/internet/ministers/publishing.nsf/Content/health-mediarel-yr2015-ley010.htm

[7] Australian Government Department of Health. Life Saving Drugs Programme Post Market Review Issue Pape (2015-04-19)[2015-05-23]. http://www.pbs.gov.au/reviews/lsdp-public-consultation-issues-paper-files/lsdp-post-market-issues-paper.pdf

[8] The Pharmaceutical Benefits Scheme. Post-market Review of the Life Saving Drugs Programme (LSDP)[EB/OL]. (2015-05-19)[2015-05-23]. http://www.pbs.gov.au/info/reviews/life-saving-drugs

[9] 劉曉琳, 張海波, 張鵬. 國外罕見病用藥市場開發現狀(上)[J]. 中國醫藥技術經濟與管理, 2010(11): 32-40.

[10] 丁錦希, 季娜, 白庚亮. 我國罕見病用藥市場保障政策研究[J]. 中國醫藥工業雜志, 2012, 43(11): 959-965.

[11] 梁土坤, 尚珂. 青島模式:罕見病醫療保障制度的實踐與展望[J]. 社會保障研究, 2014(3): 64-73.

(編輯 趙曉娟)

The Australian Life Saving Drugs Program and its implications for medical assistance system for the rare diseases in China

GUANYi-ru,XIANGWei,ZHANGFang

BusinessAdministrationCollege,ShenyangPharmaceuticalUniversity,ShenyangLiaoning110016,China

Objective: To introduce the Australian Life Saving Drugs Program (LSDP) and provide references for medical assistance system for the rare diseases in China. Methods: The main content and characteristics of LSDP were analyzed and compared with the Chinese status quo valuation. Results: Through the orphan drug designation and cost-effectiveness evaluation, eligible drugs are included in LSDP and funded to the rare disease patients. LSDP stipulated the strict funding criteria and conditions, established the Guidelines and Disease Advisory Committees, and processed the post-market reviews program in order to guarantee the medication requirements of the patients. Conclusions: The Australian experience is worth learning and China should implement a country-led management system for the rare disease and orphan drugs, and explore a medical assisstance system in line with the Chinese national condition based on the catastrophic medical insurances.

Australian Life Saving Drugs Program; Rare disease; Orphan drug; Medical security

關軼茹，女(1991年—)，碩士研究生，主要研究方向為衛生經濟政策評估與藥物經濟學。 E-mail: guanyiru888@163.com

張方。E-mail: xzhangf@126.com

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10.3969/j.issn.1674-2982.2015.08.010

2015-06-02

2015-07-15