替格瑞洛聯(lián)合小劑量替羅非班在老年急性心肌梗死急診PCI中的療效及安全性

郝清卿，張倩輝，苑可心，容春麗，李素彥

（河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊050051）

當(dāng)前急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）已成為威脅國(guó)民生命健康的重要疾病［1］，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutanous coronary intervention，PCI）是目前治療急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的首選方法，可以早期開通梗死相關(guān)血管，緩解臨床癥狀，改善預(yù)后，挽救患者生命［2］。急診PCI術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間短，且PCI術(shù)前需要給予負(fù)荷量抗血小板藥物，目前應(yīng)用最多的是負(fù)荷量阿司匹林和氯吡格雷。氯吡格雷因起效較慢、抗血小板效果變異性較大，故在急診PCI中的應(yīng)用有一定局限性。替格瑞洛作為一種P2Y12受體拮抗劑，可以阻斷二磷酸腺苷（ddenosine diphosphate，ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集。與氯吡格雷相比，替格瑞洛抗血小板作用起效更快，作用更穩(wěn)定，因此被多個(gè)指南推薦應(yīng)用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）的治療。鹽酸替羅非班是血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑，可以快速并徹底地抑制血小板聚集的最后通路，有效抑制血小板聚集而發(fā)揮抗血栓作用，故已普遍應(yīng)用于急診PCI治療中。但在老年STEMI患者中應(yīng)用替格瑞洛聯(lián)合替羅非班的療效如何，是否增加出血等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)充分的經(jīng)驗(yàn)。本研究選擇60歲以上行急診PCI的STEMI患者進(jìn)行觀察，旨在評(píng)估替格瑞洛聯(lián)合替羅非班在老年人群中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年7月—2015年1月我院AMI起病在12h內(nèi)接受直接PCI的住院老年患者125例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①急性STEMI癥狀符合最新美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)／美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)以及世界衛(wèi)生組織關(guān)于急性STEMI的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；②發(fā)病時(shí)間＜12h；③患者同意進(jìn)行PCI術(shù)；④年齡60～85歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心源性休克；②既往有出血性腦卒中或中重度肝病的患者；③大出血活動(dòng)期患者；④6個(gè)月內(nèi)有重大手術(shù)或外傷、腦血管疾病者；⑤凝血疾病和血小板減少癥患者。將125例患者隨機(jī)分為替格瑞洛組62例和對(duì)照組63例。2組性別、年齡、高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙史、發(fā)病至球囊擴(kuò)張時(shí)間、飲酒史、梗死相關(guān)血管差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組臨床特征及冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果比較Table 1 Comparison of clinical data and CAG result

1.2 給藥方法 替格瑞洛組于急診PCI術(shù)前給予負(fù)荷量阿司匹林300mg和替格瑞洛（商品名倍林達(dá)，阿斯利康制藥公司生產(chǎn)，90mg／片）180mg嚼服；對(duì)照組給予負(fù)荷量阿司匹林300mg和氯吡格雷（商品名波立維，賽諾菲-萬(wàn)安特制藥有限公司生產(chǎn)，75mg／片）600mg嚼服。常規(guī)經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈行冠狀動(dòng)脈造影，明確靶血管病變，導(dǎo)絲通過(guò)病變后，血栓明顯的應(yīng)用DRIVE-CE血栓抽吸導(dǎo)管進(jìn)行血栓抽吸，高度狹窄者給予球囊預(yù)擴(kuò)張后，2組均以5μg／kg的小劑量冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班（商品名欣維寧，武漢遠(yuǎn)大制藥公司，100mL×5mg），術(shù)后2組除常規(guī)給予阿司匹林（100mg，1次／d）外，分別給予替格瑞洛（90mg，2次／d）和氯吡格雷（75 mg，1次／d）。其余治療如低分子肝素、他汀、β阻滯劑等治療方案相同。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 冠狀動(dòng)脈造影（coronary arteiy angiography，CAG）和PCI 采用Judkins法依次行左冠狀動(dòng)脈和右冠狀動(dòng)脈造影；常規(guī)多體位投照。由2位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師行CAG和PCI，確定冠狀動(dòng)脈量化血流狀態(tài)。觀察支架植入后梗死相關(guān)動(dòng)脈前向血流心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分級(jí)、校正的TIMI計(jì)禎數(shù)（corrected TIMI frame counts，CTFC）和梗死相關(guān)動(dòng)脈支配的心肌組織TIMI心肌灌注（TIMI myocardial perfusion，TMP）分級(jí)。患者行PCI術(shù)后1周行心臟彩超評(píng)價(jià)心室功能。

1.3.2 記錄30d內(nèi)主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）及出血并發(fā)癥 MACE定義為心因性死亡、嚴(yán)重心力衰竭、心肌再次梗死、惡性心律失常及靶病變血管重建。嚴(yán)重心力衰竭定義為紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，包括肺水腫及心源性休克。惡性心律失常定義為室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)以及高度房室傳導(dǎo)阻滯。根據(jù)TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：輕度出血指小量出血，經(jīng)一般處置可止住或無(wú)需處理，無(wú)需停用溶血栓或抗血栓治療；嚴(yán)重出血指大量出血需輸血或出血危及生命，如腦出血、腹膜后出血或出血使血紅蛋白下降50g／L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1～Q3）表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)和確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 有效性分析 支架植入后替格瑞洛組梗死相關(guān)動(dòng)脈TIMI 3級(jí)比例高于對(duì)照組（P＜0.05），CTFC低于對(duì)照組（P＜0.01），緩血流發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），TMP2級(jí)以上的比例高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 2組PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流及心肌灌注比較Table 2 Comparison of coronary blood and myocardial perfusion after PCI in two groups

2.2 心功能比較 PCI術(shù)后1周替格瑞洛組患者心室功能明顯好于對(duì)照組，左心室射血分?jǐn)?shù)（1eft ventricular enjection fraction，LVEF）高于對(duì)照組，左心室舒張末徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表3。

2.3 安全性分析 PCI術(shù)后30d內(nèi)替格瑞洛組MACE發(fā)生率較對(duì)照組明顯下降（P＜0.05），其中嚴(yán)重心力衰竭、惡性心律失常發(fā)生率較對(duì)照組明顯減少（P＜0.05）；而2組心肌再次梗死、靶病變血管重建率、支架內(nèi)血栓形成出血并發(fā)癥差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；替格瑞洛組呼吸困難的發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0.01），但均未導(dǎo)致停藥。見表4。

2組均無(wú)需要植入永久起搏器的患者，亦未出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少的患者。

表3 2組PCI術(shù)后1周心功能比較Table 3 Comparison of heart function one week after PCI in two groups（M，Q1～Q3）

表4 2組MACE及出血并發(fā)癥比較Table 4 Comparison of MACE and hemorrhage complication in two groups（例數(shù)，%）

表4 （續(xù)）

3 討 論

目前在STEMI患者的急診PCI術(shù)前，常規(guī)給予負(fù)荷量阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療，目的在于盡量減少冠狀動(dòng)脈內(nèi)的血栓負(fù)荷，并減少支架造成的新生血栓形成。但氯吡格雷是一種前體型藥物，需經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450同工酶的生物轉(zhuǎn)化后才具備抗血小板活性。即使增加術(shù)前負(fù)荷劑量至600 mg，氯吡格雷也要在2h后才能發(fā)揮最大抗血小板作用。因急診PCI耗時(shí)較短，這就意味著在支架植入后抗血小板藥物仍未充分起效，極大增加了支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)。而且氯吡格雷具有不同個(gè)體治療效果差異大、易發(fā)生藥物間相互作用的缺點(diǎn)［4］，導(dǎo)致臨床上經(jīng)常遇到氯吡格雷抵抗的發(fā)生［5］。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)心血管事件的發(fā)生與氯吡格雷抵抗有關(guān)［6］。氯吡格雷的上述局限性促進(jìn)了新型P2Y12受體拮抗劑的研發(fā)。替格瑞洛是一種新型的P2Y12受體拮抗劑，P2Y12受體的抑制作用是可逆的［7］，且其本身已是活性形態(tài)，無(wú)需經(jīng)過(guò)肝臟生物轉(zhuǎn)化作用，因此起效快，療效穩(wěn)定。Storey等［8］研究對(duì)比了替格瑞洛與氯吡格雷的血小板抑制作用的起效與失效特點(diǎn)，結(jié)果顯示服用替格瑞洛后30min，血小板聚集抑制率顯著高于氯吡格雷（41%vs8%），與600mg氯吡格雷服藥后2h的血小板聚集抑制率相當(dāng)。表明替格瑞洛較氯吡格雷能更快速達(dá)到有效抗血小板聚集作用。國(guó)外大樣本量的PLATO研究結(jié)果顯示，替格瑞洛較氯吡格雷能夠有效降低心血管病死率、心肌梗死復(fù)發(fā)次數(shù)及總的病死率［9］。在急診PCI中，因冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)荷較重，支架植入后經(jīng)常遇到無(wú)復(fù)流發(fā)生［10］。無(wú)復(fù)流的發(fā)生與主要心臟不良事件明顯相關(guān)，相對(duì)于心肌血流恢復(fù)的患者，發(fā)生無(wú)復(fù)流的患者更容易出現(xiàn)充血性心力衰竭、惡性心律失常等問(wèn)題，其病死率更高。而替格瑞洛因其起效迅速，抗血小板作用確切，能夠盡快促使聚集的血小板團(tuán)塊分散；并能有效防止微血栓的再次形成和脫落，防止微栓塞；減少血栓負(fù)荷，從而更好更快地恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流。本研究結(jié)果顯示，替格瑞洛組急診PCI后的冠狀動(dòng)脈血流明顯好于對(duì)照組，且替格瑞洛組發(fā)生無(wú)復(fù)流的比例顯著降低。這也部分解釋了為何本研究得出替格瑞洛組30dMACE發(fā)生率明顯低于對(duì)照組的結(jié)果。

血小板膜GPⅡ／Ⅲa受體拮抗劑替羅非班是針對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)的血栓較為有效的藥物，它阻斷血小板聚集的最后通路，被認(rèn)為是目前最強(qiáng)的抗血小板聚集的藥物。國(guó)內(nèi)外均有研究證實(shí)冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予替羅非班可減少PCI治療后心臟事件及慢血流現(xiàn)象的發(fā)生率，改善患者預(yù)后［11］。但在對(duì)于年齡＞60歲的高齡患者臨床上應(yīng)用替羅非班比較慎重，主要擔(dān)心患者的耐受性及出血等不良反應(yīng)。冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入替羅非班可使血藥濃度迅速上升，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗血小板作用，減少無(wú)復(fù)流及慢血流的發(fā)生。同時(shí)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入使閉塞血管的局部血藥濃度大大增加，可溶解血栓，增加冠狀動(dòng)脈灌注量，改善微循環(huán)及心肌再灌注，進(jìn)一步保存患者的心功能，改善預(yù)后。本研究結(jié)果提示冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班明顯改善冠狀動(dòng)脈血流，減少慢血流現(xiàn)象的發(fā)生和血栓形成，確保了梗死相關(guān)動(dòng)脈開通后冠狀動(dòng)脈血流改善及心肌組織良好的再灌注。另外，替羅非班主要不良反應(yīng)是出血，特別是對(duì)于高齡患者，保持療效并減少出血性并發(fā)癥，對(duì)改善其臨床預(yù)后具有重要意義［12］。本研究證實(shí)高齡STEMI急診介入治療患者減半劑量使用替羅非班同樣有效，且不增加出血事件發(fā)生率。

綜上所述，STEMI高齡患者應(yīng)用替格瑞洛聯(lián)合小劑量替羅非班可更好地抑制血小板聚集，抑制血栓形成，改善冠狀動(dòng)脈血流，減少慢血流和無(wú)復(fù)流的發(fā)生，進(jìn)一步減少心肌損傷，挽救更多瀕死的心肌，有很好的耐受性，且并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)及MACE。因此，替格瑞洛聯(lián)合小劑量替羅非班在高齡急性心肌梗死患者直接PCI時(shí)應(yīng)用安全有效。本研究的不足之處在于觀察時(shí)間較短，納入的樣本量較少，因此在未來(lái)的研究中，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，繼續(xù)進(jìn)行隨訪和觀察。

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