潛伏性結核菌感染對女性生育力及早期妊娠結局的影響

張彥玲，朱艷霞，楊玉杰，楊靜華

（1.河北省靈壽縣婦幼保健站婦產科，河北 靈壽050500；2.河北省無極縣醫院婦產科，河北 無極052400；3.河北省胸科醫院婦產科，河北 石家莊050041）

世界衛生組織估計全球有1／3的人口曾感染結核分枝桿菌，即潛伏性結核菌感染（latent tuberculosis infection，LTBI），目前全球至少有20億LTBI者，每年大約有10%的LTBI者發展為活動性結核患者［1］，我國40%～45%的人口感染結核分枝桿菌［2］。LTBI是指患者感染結核菌后，由于身體抵抗力強而未致病，結核菌成休眠狀態潛伏于身體內，痰涂片陰性和（或）無放射檢查征象，只表現為結核菌素純蛋白衍生物（purified protein derivatives of tuberculin，PPD）試驗強陽性［3］。如果LTBI者不進行化學預防性治療，那么罹患結核病的風險在5%～10%，即發展為有臨床表現的活動性結核病，且多在感染后的2年內發生。有文獻報道，結核菌感染肺臟后大約1年內可感染內生殖器，首先侵犯輸卵管（90%～100%），在女性不孕原因中，女性生殖器結核是導致輸卵管性不孕的重要原因。本研究對78例不孕癥患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在探討LTBI對女性生育力及早期妊娠結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年1月—2013年1月在河北省胸科醫院、河北省靈壽縣婦幼保健站、河北省無極縣醫院就診的不孕癥患者78例，78例患者均已婚，既往身體健康，無肺結核病史及結核病密切接觸史。根據PPD試驗結果分為LTBI組36例，年齡22～37歲，平均（25.0±0.1）歲，非LTBI組42例，年齡20～38歲，平均（24.0±0.8）歲，2組年齡差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 PPD試驗結果判斷標準 選擇左前臂掌側中上部1／3處，0.1mL（5U）PPD皮下緩慢注射，局部出現6～10mm大小的圓形橘皮樣皮丘，避免擠壓或擦拭而導致皮試液外溢，72h后測量硬結平均直徑［平均直徑＝（橫徑＋縱徑）÷2］。目前我國采用的判斷標準是：注射部位無硬結或硬結直徑≤4mm為PPD試驗陰性，提示體內未被結核菌感染；硬結直徑5～9mm為PPD試驗弱陽性，提示體內感染過結核菌（包括接種卡介苗）；硬結直徑10～19mm為PPD試驗陽性，提示體內感染過結核菌（曾接觸傳染源，不含接種卡介苗）；硬結直徑≥20mm或雖＜20mm但局部出現水泡、潰破、壞死或淋巴管炎為PPD試驗強陽性，提示體內感染過結核菌且有發病的高度可能性，或可能有活動性結核病灶［4］。

1.3 LTBI診斷標準 PPD試驗強陽性，但雙肺影像學檢查均正常，且無肺外結核癥狀、體征，無低熱、盜汗、乏力等結核中毒癥狀，排除活動性結核病，確診為 LTBI［5］。

1.4 研究方法 所有患者月經干凈后3～7d行子宮輸卵管造影。對于PPD試驗強陽性者即LTBI者行子宮輸卵管造影前口服抗結核藥物1周，具體用藥情況：異煙肼0.3g、1次／d、頓服，利福平0.45 g、1次／d、頓服，共服7d。造影后繼續口服異煙肼、利福平2～3個月，同時服用保肝藥，預防藥物性肝損傷，定期復查血常規及肝腎功能。停藥6個月后再考慮妊娠。

1.5 觀察指標 不孕類型、輸卵管梗阻情況、自然受孕率＋輔助生殖助孕成功率、早孕流產率。

1.6 統計學方法 應用SPSS 15.0軟件進行統計學處理。計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2組月經周期異常率（包括頻發、稀發、閉經及不規律陰道出血）、月經量異常率（包括月經量少、月經量多）差異無統計學意義（P＞0.05）。LTBI組中原發性不孕癥、單側或雙側輸卵管梗阻多于非LTBI組，2組比較差異有統計學意義（P＜0.01）。LTBI組妊娠受孕率低于非LTBI組，早孕流產率高于非LTBI組（均P＜0.05）［注：LTBI組17例受孕者中10例在停藥1～2年內自然妊娠，剩余26例行輔助生殖助孕，助孕成功7例；而非LTBI組有27例在1～2年內自然妊娠，剩余15例行輔助生殖助孕，4例助孕成功；LTBI組孕早期自然流產47.1%（8／17），非LTBI組孕早期自然流產 16.1% （5／31）］。見表1。

表1 2組原發性不孕類型、月經周期和月經量變化以及妊娠方式和結局比較 （例數，%）

3 討 論

結核菌不但可引起肺結核，而且可引起肺外多種器官的結核感染［6-7］，結核菌感染人體肺部后，大約1年內可感染內生殖器，首先侵犯輸卵管（90%～100%），然后累及子宮內膜（50%～80%）、卵巢（20%～30%）、宮頸（10%～20%）［8］。由此可見，結核菌最先侵犯的部位是輸卵管，造成輸卵管積水、傘端粘連、扭曲、阻塞，如不及時診治，可使阻塞不可逆轉，導致不孕，對于年輕女性，可造成原發不孕，一旦子宮內膜受到結核菌的破壞，患者的妊娠概率很低，故生殖器結核的早期診斷和輔助生殖技術助孕前的抗結核治療，是提高妊娠概率的首要措施［9］。

國外有學者報道，女性盆腔結核患者常常表現為不育（81.2%），且不育患者中多為原發不育（63.8%）［9］。本研究結果顯示，在36例存在 LTBI的不孕癥患者中，原發性不孕患者27例（75.0%），明顯高于非LTBI者的16例（38.1%），差異有統計學意義。說明在不孕癥患者診治過程中，篩查LTBI非常有價值，尤其是原發性不孕癥患者。

當人體感染了結核菌后，雖然痰涂片陰性，無影像學征象，表現為LTBI，但此時結核菌可能已經侵犯了輸卵管，結核菌可在局部潛伏很長時間，當患者免疫力低下時，結核菌可迅速蔓延致輸卵管黏膜層，輸卵管周圍組織也可形成廣泛粘連，影響輸卵管蠕動，隨病情發展，結核菌可累計整個輸卵管，使輸卵管增粗僵直，管腔粘連、狹窄、阻塞，造成輸卵管不通，導致輸卵管性不孕。在發展中國家，生殖器結核是輸卵管性不孕的主要原因。本研究結果顯示，有LTBI的不孕癥患者，行子宮輸卵管造影顯示輸卵管阻塞（包括單側及雙側輸卵管阻塞）32例（88.9%），顯著高于無LTBI者的20例（47.6%），差異有統計學意義。因此，不孕患者在進行診治前，尤其在準備行子宮、輸卵管造影前，一定先行PPD試驗，排除LTBI，以免造成結核菌擴散。

另外，嚴重的輸卵管結核可經兩側子宮角蔓延至子宮腔，致使結核菌侵犯子宮內膜，多數結核病灶局限于子宮內膜，并隨月經而周期性剝脫，不影響月經量及月經周期，如子宮內膜充血嚴重，或形成潰瘍，可使患者月經量增多，經期延長或不規律陰道出血，隨著病情發展，結核菌侵犯宮內膜面積越來越大，使正常內膜面積縮小，可造成月經量減少，甚至閉經。陰道超聲檢查可表現為子宮內膜變薄，且呈不均質改變。本研究結果顯示2組患者月經周期及月經量均無明顯變化。可能與以下因素有關：①病例數量較少；②LTBI時間較短，結核菌尚未侵犯子宮內膜，或只破壞了小部分子宮內膜，未能引起月經變化。如果結核菌侵犯了子宮內膜不進行及時治療，結核菌還可累及子宮頸，導致宮頸結核，造成宮頸肥大、糜爛、僵硬、分泌物增多等，影響精子進入子宮腔。

當結核菌侵犯了子宮內膜時，可破壞子宮內膜功能層及基底層，形成瘢痕、粘連，可使孕卵著床困難，從而導致不孕。黃瑜等［10］報道31例有生育要求的女性盆腔結核患者，歷經10年僅有10例獲得妊娠，且無1例自然妊娠，均為體外授精-胚胎移植受孕，妊娠率僅32.3%。本研究結果顯示，LTBI患者受孕率為47.2%，低于非LTBI的73.8%（P＜0.05），而LTBI組自然流產率為47.1%，明顯高于非LTBI的16.1%（P＜0.05）。可能和下列因素有關：妊娠后體內雌激素升高，而雌激素利于結核分枝桿菌繁殖；孕婦微血管通透性增加便于結核菌進入血液，加重LTBI，導致結核病，使患者缺氧加重，免疫力進一步下降，導致流產、早產、胎死宮內。

由此可見，LTBI原發不孕比例明顯升高，可造成單側或雙側輸卵管不通，且雙側輸卵管不通的發病率明顯高于單側，但本研究結果顯示月經周期及月經量未發生明顯異常，可見結核菌侵犯女性生殖系統首先侵犯輸卵管，再由子宮角蔓延至子宮腔，侵犯子宮內膜，當子宮內膜受損嚴重時，方可引起月經變化，故LTBI患者在月經異常發生之前往往已有輸卵管梗阻存在，雖然月經正常，但可造成不孕。在臨床工作中對于不孕癥患者，尤其是對原發性不孕癥患者，在進行診治及采用輔助生殖技術助孕前，一定先行PPD試驗。一是排除LTBI；二是如PPD試驗強陽性，在行子宮輸卵管造影前應常規應用抗結核藥，以防結核擴散；三是如果存在LTBI，應行預防性抗結核治療，停藥6個月以上再考慮妊娠。對于因輸卵管阻塞所致不孕的患者，應積極排除輸卵管結核，早期診斷、早期治療，在輸卵管損害未達到不可逆之前，爭取自然妊娠。

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［10］ 黃瑜，周瑩，陳蓉，等.女性盆腔結核的10年臨床診治經驗分析［J］.生殖醫學雜志，2013，22（11）：819-823.