負(fù)荷劑量氯吡格雷對非ST段抬高型冠脈綜合征患者血清sCD40L的調(diào)控研究

高祖玲(重慶市永川區(qū)中醫(yī)院腎內(nèi)科 402160)

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負(fù)荷劑量氯吡格雷對非ST段抬高型冠脈綜合征患者血清sCD40L的調(diào)控研究

高祖玲(重慶市永川區(qū)中醫(yī)院腎內(nèi)科 402160)

目的 探析不同劑量氯吡格雷對冠心病患者血清可溶性白細(xì)胞分化抗原40配體(sCD40L)水平的影響，為臨床確定最宜劑量治療冠心病，預(yù)防心血管不良事件的發(fā)生提供參考。方法 隨機(jī)選取該院心血管內(nèi)科2014年1～8月收治的128例冠心病患者，其中穩(wěn)定型心絞痛(SAP)72例為Ⅰ組；將其隨機(jī)分為Ⅰa、Ⅰb組，每組36例。非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NST-ACS)56例為Ⅱ組；將其隨機(jī)分為Ⅱa、Ⅱb組，每組28例，均給予300 mg負(fù)荷量氯吡格雷后分別給予維持劑量75、150 mg/d，7 d為1療程。選取同期體檢健康志愿者30例為健康對照組，健康對照組不予藥物干預(yù)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定治療前、負(fù)荷劑量24 h、用藥后5 d血清sCD40L水平。結(jié)果 服藥前4組sCD40L平均濃度均高于健康對照組，Ⅱ組sCD40L平均濃度高于Ⅰ組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Ⅰ組、Ⅱ組負(fù)荷24 h和服藥后sCD40L平均濃度明顯低于服藥前(P<0.05)，Ⅰa、Ⅰb組負(fù)荷量24 h和服藥后sCD40L水平均明顯低于Ⅱa、Ⅱb組(P<0.01)。結(jié)論 冠心病患者血清sCD40L水平高于健康人群，服用氯吡格雷抑制血小板活化，降低血清sCD40L水平，符合劑量氯吡格雷抑制效果確切，對于SAP抑制效果更強(qiáng)。

冠心病； 氯吡格雷； 血清sCD40L； 血小板活性

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病已成為嚴(yán)重威脅人類身心健康的疾病，炎性反應(yīng)是其發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，炎癥可導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定[1]。細(xì)胞因子在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)病理過程中發(fā)揮著重要的促進(jìn)作用，白細(xì)胞表面分化抗原40(CD40)信號(hào)轉(zhuǎn)換途徑是一種重要的調(diào)整機(jī)制，CD40和可溶性白細(xì)胞分化抗原40配體(sCD40L)信號(hào)途徑介導(dǎo)分泌細(xì)胞因子、黏附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶、組織因子等參與冠心病的發(fā)生發(fā)展[2]，血液循環(huán)中95%的sCD40L均來源于活化的血小板，生物活性強(qiáng)，sCD40L水平升高提示炎性活躍及斑塊不穩(wěn)定，是早期反應(yīng)冠心病病理生理的一種可靠生化指標(biāo)，減少sCD40L的表達(dá)，已成為防治冠心病的有效措施之一[3]。氯吡格雷是臨床常用的噻吩吡啶類血小板腺苷二磷酸(ADP)受體阻斷劑，可減少多種血小板表面信號(hào)和黏附因子的聚集，同時(shí)還具有抗炎作用，能抑制血小板激活、表達(dá)和釋放CD40L[4]，但是對于不同劑量氯吡格雷對不同類型冠心病患者sCD40L水平的影響差異尚不明確，故本研究對此進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取本院心血管內(nèi)科2014年1～8月收治的128例冠心病患者，其中男76例，女52例，年齡40～80歲，平均(62.58±11.26)歲，其中穩(wěn)定型心絞痛(SAP)72例為Ⅰ組；將其隨機(jī)分為Ⅰa、Ⅰb組，每組36例。非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NST-ACS)56例為Ⅱ組；將其隨機(jī)分為Ⅱa、Ⅱb組，每組28例，4組患者均給予300 mg負(fù)荷量氯吡格雷后分別給予維持劑量75、150 mg/d，7 d為1療程。選取同期體檢健康志愿者30例為健康對照組，其中男18例，女12例，年齡40～80歲，平均(63.04±11.38)歲。兩組患者在性別構(gòu)成比、年齡等一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)均符合國際心臟學(xué)會(huì)和世界衛(wèi)生組織關(guān)于冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)年齡40～80歲，性別不限；(3)均有他汀類藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類等常規(guī)治療冠心病的藥物史；(4)首次服用氯吡格雷；(5)臨床資料齊全，簽署知情同意書，自愿接受治療并參與本次研究；(6)依從性良好，遵醫(yī)囑用藥。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并心、腦、肝、腎等重要臟器和血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤者；(2)近期(<3個(gè)月)有活動(dòng)性出血、腦出血意外、外科手術(shù)者；(3)明確消化性潰瘍史；(4)過敏體質(zhì)，對氯吡格雷和阿司匹林過敏者；(5)妊娠及哺乳期婦女；(6)用藥后嚴(yán)重高血壓(>180/100 mm Hg)，心功能紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)Ⅳ級[6]。

1.2.3 剔除和退出標(biāo)準(zhǔn) (1)服用氯吡格雷后出血，皮膚、黏膜輕度出血；(2)服用氯吡格雷不良反應(yīng)嚴(yán)重如腦血管意外等，影響試驗(yàn)準(zhǔn)確性甚至死亡者；(3)氯吡格雷導(dǎo)致肝功異常，WBC<100×109/L；(4)不耐受自愿要求退出試驗(yàn)者。

1.3 方法 所有入選者均于晨起7點(diǎn)空腹抽取3 mL靜脈血，送本院實(shí)驗(yàn)室，待血液自然凝固后10～20 min后，3 000 r/min離心10 min，采集上層血清，置于超低溫(-70 ℃)冰箱中，集中采用雙抗體夾心法(ELISA)檢測sCD40L濃度[7]，試劑盒使用CSB-E04716h(由Cusabio提供)，所有操作均嚴(yán)格遵循試劑盒說明書。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料 Ⅰ、Ⅱ組患者在性別構(gòu)成比、年齡、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血壓、血糖等臨床資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

2.2 sCD40L檢測結(jié)果 健康對照組sCD40L平均濃度為(615.68±126.76)pg/mL，服藥前4組sCD40L平均濃度均高于健康對照組；Ⅱ組sCD40L平均濃度高于Ⅰ組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Ⅰ組服藥后sCD40L平均濃度明顯低于服藥前(P<0.05)，但Ⅰa、Ⅰb組間sCD40L平均濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；Ⅱ組服藥前sCD40L平均濃度均高于負(fù)荷量24 h和服藥后，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但Ⅱa、Ⅱb組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，Ⅰa組負(fù)荷量24 h和服藥后sCD40L水平明顯低于Ⅱa組患者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Ⅰb組負(fù)荷量24 h和服藥后sCD40L水平明顯低于Ⅱb組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表1 各組患者臨床資料對比分析

注：SBP為收縮壓，DBP為舒張壓，HbA1c為糖化血紅蛋白，WBC為白細(xì)胞，TC為總膽固醇，TG為三酰甘油，HDL為高密度脂蛋白，LDL為低密度脂蛋白。

表2 4組患者sCD40L平均濃度對比分析

注：和健康對照組比較，aP<0.01；和服藥前組內(nèi)比較，bP<0.05；服藥和和負(fù)荷量24 h組內(nèi)比較，cP<0.01；服藥前、負(fù)荷量24 h、服藥后組間比較，dP<0.05。一表示未進(jìn)行相關(guān)檢測。

3 討 論

冠心病病理改變?yōu)閯?dòng)脈粥樣硬化，冠脈粥樣硬化斑塊破裂可導(dǎo)致血栓附著，進(jìn)而部分或全部阻塞血管，誘發(fā)一系列急性心血管不良事件如心肌梗死、心律失常、猝死等[8]。炎性反應(yīng)、血小板激活、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞激活、細(xì)胞外基質(zhì)降解等均參與易損斑塊的形成和發(fā)展，其中血小板激活在冠心病發(fā)病進(jìn)程中發(fā)揮著極其重要的作用[9-10]。

抗血小板治療是防治冠心病等心血管疾病的基礎(chǔ)[11]，阿司匹林和氯吡格雷是對冠心病患者抗血小板治療的重要手段。全世界幾百萬接受抗血小板治療患者中，心血管相關(guān)事件發(fā)生率居高不下，有統(tǒng)計(jì)資料顯示，約20%～30%冠心病患者產(chǎn)生阿司匹林耐藥性，氯吡格雷因起效快、藥效強(qiáng)、耐受性好等優(yōu)勢，已成為僅次于阿司匹林應(yīng)用最為廣泛的抗血小板藥物，隨著不斷深入研究，臨床實(shí)踐證實(shí)并非每位患者均能獲益，可能和氯吡格雷無響應(yīng)或者用藥后血小板高反應(yīng)性及不良事件有關(guān)。

氯吡格雷為一種噻吩吡啶類衍生物，其本身無抗血小板活性，口服后經(jīng)腸道吸收，約85%的前體藥物被酯酶水解為羧酸衍生物而進(jìn)入血液，其余15%氯吡格雷澤被肝臟色素P450同工酶轉(zhuǎn)化為具抗血小板作用的有效活性物質(zhì)。此外，氯吡格雷還具有降低血清炎性因子水平的作用，抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集及血小板和內(nèi)皮基質(zhì)組織之間的相互作用，促進(jìn)NO的合成[12]。臨床研究證實(shí)氯吡格雷能有增強(qiáng)阿司匹林的抗血小板作用，減少約20%冠脈事件發(fā)生[13]。

近年來，大量臨床研究報(bào)道阻斷CD40-CD40L系統(tǒng)可抑制動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生發(fā)展，改變斑塊的生物學(xué)特征和結(jié)構(gòu)，增加斑塊的穩(wěn)定性[14]。sCD40L是一種極具代表的腫瘤因子，來源于被激活的血小板，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中血小板被激活后大量表達(dá)CD40L且在較短時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)移至表面并脫落，水解為可溶性片段存于血液中；同時(shí)sCD40L又反饋促進(jìn)血小板激活。sCD40L水平升高可作為炎性活躍及斑塊不穩(wěn)定的指標(biāo)，也是心血管不良事件發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。本組資料顯示，服藥前Ⅰ組和Ⅱ組患者sCD40L濃度高于健康人群，NST-ACS患者sCD40L濃度明顯高于SAP患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示sCD40L在冠心病患者動(dòng)脈粥樣硬化形成和進(jìn)展中發(fā)揮極其重要的作用，可作為血小板活化的指標(biāo)，通過sCD40L濃度可客觀評價(jià)冠心病患者發(fā)生心血管不良事件的危險(xiǎn)性[16-18]。本組資料顯示，冠心病患者服用氯吡格雷后血清sCD40L濃度較服藥前明顯降低，提示氯吡格雷能有效抑制循環(huán)血液中sCD40L的功能，SAP患者給予符合劑量后序貫給予標(biāo)準(zhǔn)劑量75 mg/d和150 mg/d，早期對血清sCD40L水平影響較NST-ACS患者明顯，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，冠心病患者血小板激活致使血清sCD40L水平明顯高于健康人群，氯吡格雷能抑制血小板活化，降低血清sCD40L水平，負(fù)荷劑量抑制效果確定，對SAP患者抑制效果明顯強(qiáng)于NST-ACS患者。

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Effects of different dose of clopidogrel on serum sCD40L levels in patients with with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome

GAOZu-ling

(DepartmentofNephrology,TraditionalChineseMedicineHospitalofYongchuanDistrict,Chongqing402160,China)

Objective To explore the effect of different dose of clopidogrel on serum sCD40L levels in patients with coronary heart disease for determining the most appropriate dose for clinical treatment of coronary heart disease and preventing cardiovascular adverse events.Methods A total of 128 coronary heart disease patients were selected randomly in this study from January to August 2014,72 patients with stable angina pectoris(SAP) were assigned into group Ⅰ,then divided into group Ⅰa，Ⅰb,36 patients in each group.A total of 56 patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome(NST-ACS) were selected into group Ⅱ,then divided into group Ⅱa，Ⅱb，28 patients in each group.Group Ⅱa，Ⅱb were gave maintenance dose of clopidogrel as 75,150 mg/d respectively after giving loading dose clopidogrel as 300 mg/d，seven days as a period treatment.A total of 30 healthy persons were recruited into control group,and didn′t gave drug intervation.Enzyme-linked immunosorbent assay were used to detected the serum level of sCD40L before treatment，during 24 h after giving loading dose of clopidogrel and after treating 5 days.Results The average concentration of sCD40L in four groups were all higher than that in control group (P<0.05)，that of the group Ⅱ was higher than that of group Ⅰ(P<0.05).The level of sCD40L in group I and group Ⅱ during 24 h after taking the load dose of clopidogrel and after taking drug was significant lower than that before taking drug (P<0.05).The sCD40L levels in group Ⅰa，Ⅰb during 24 h after taking the load dose of clopidogrel and after taking drug were significant lower than those of group Ⅱa，Ⅱb (P<0.01).Conclusion Serum sCD40L level in patients with coronary heart disease is higher than that in healthy population，clopidogrel could inhibit platelet activation，reduce serum sCD40L level，the inhibit effect of load dose of clopidogrel is sure，the inhibition effect of it is stronger for SAP.

coronary heart disease； clopidogrel； serum Scd40L； platelet activation

高祖玲，女，本科，副主任醫(yī)師，主要從事心血管疾病或者腎病研究。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.10.031

A

1672-9455(2015)10-1411-03

2014-10-08

2015-01-10)