清蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥三線或以上維持治療非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

王 晗，吳異蘭，趙忠全，歐陽學(xué)農(nóng)△

(1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腫瘤科，福州 350025；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福州 350025)

?

·論 著·

清蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥三線或以上維持治療非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

王 晗1，吳異蘭2，趙忠全1，歐陽學(xué)農(nóng)1△

(1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腫瘤科，福州 350025；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福州 350025)

目的 探討非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者在三線或多線接受清蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療有效后，繼續(xù)維持治療的療效和不良反應(yīng)。方法 將19例在三線治療或以上治療中使用清蛋白結(jié)合型紫杉醇4個周期無進展的患者分為維持治療組(9例)和對照組(10例)，維持治療組繼續(xù)使用清蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥維持治療，直到病情進展或不能耐受為止。結(jié)果 維持治療組患者和對照組患者的無進展生存時間(PFS)分別為4.4個月和5.66個月，不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性和神經(jīng)毒性等。結(jié)論 清蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥維持治療三線或多線化療的NSCLC患者具有臨床療效，不良反應(yīng)可耐受。

肺癌； 清蛋白結(jié)合型紫杉醇； 化療； 維持治療

大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)確診時已進入中、晚期，化療給晚期NSCLC患者帶來了一定的生存療效，但腫瘤最終會對化療藥物產(chǎn)生耐藥性而使疾病進展，因此患者需接受多線化療。因多次治療失敗后患者體力通常評分不高，無法耐受不良反應(yīng)較大的藥物，目前三線治療尚無標(biāo)準(zhǔn)化療方案，僅有20%～30%的患者有條件接受，其余則難以從進一步化療中獲益[1]。因此應(yīng)當(dāng)選擇有效、低不良反應(yīng)的化療藥物，將三線治療的機會利用好，延長患者生存期。清蛋白結(jié)合型紫杉醇是新型無溶劑型紫杉醇類化療藥物，是紫杉醇和清蛋白結(jié)合的納米微粒，可通過穩(wěn)定微管抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，其使臨床治療晚期NSCLC患者有了更多選擇。本研究探討清蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥化療用于三線或以上治療有效后，繼續(xù)使用其維持治療的療效和不良反應(yīng)。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 該院NSCLC患者19例，在三線治療或以上治療中使用清蛋白結(jié)合型紫杉醇4個周期無進展的患者，按照隨機數(shù)字表法分為維持治療組(9例)和對照組(10例)。隨訪時間截止于2014年1月，隨訪率100%。2組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理證實為NSCLC。(2)ⅢB期和Ⅳ期。(3)三線或以上化療使用清蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥4個周期病情未進展。(4)預(yù)計生存期大于3個月；美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分小于2分。(5)骨髓功能、肝腎功能和心電圖均正常。(6)全部患者均有可評價病灶；可經(jīng)CT或MRI檢測病灶大小。見表1。

1.2 治療方法 對照組給予最佳支持治療，每6周隨訪行影像學(xué)檢查，直至疾病進展或病死。維持治療組繼續(xù)使用清蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥化療，直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療期間每2個周期(6周)行影像學(xué)檢查(CT或MRI)以評價化療療效，每周期進行相關(guān)實驗室檢測評價化療安全性。2組患者均可使用免疫支持制劑及中成藥，但不使用有抗腫瘤活性的中成藥、細(xì)胞毒性抗腫瘤或分子靶向藥物。清蛋白結(jié)合型紫杉醇用法：劑量130 mg/m2，于第1天、第8天滴注，每21 d為1個周期，使用前無需抗過敏預(yù)處理，將藥物溶解于100 mL生理鹽水，30 min內(nèi)靜滴完畢。化療前給予5-HT3受體拮抗劑預(yù)防惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，給藥期間及給藥后1 h內(nèi)行心電監(jiān)護。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 采用RECIST1.1版標(biāo)準(zhǔn)評價療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。不良反應(yīng)評價根據(jù)NCI-CTC3.0標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級。每周期化療前后評估監(jiān)測藥物對患者血液、神經(jīng)、心臟、肝臟、腎臟等多個器官系統(tǒng)的不良反應(yīng)，出現(xiàn)1～2級不良反應(yīng)時行對癥處理，3～4級時酌情減量或停藥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析，不同亞組間比較應(yīng)用χ2檢驗,生存分析使用Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者療效結(jié)果比較 對照組患者PR 1例，SD 9例。維持治療組患者中，1例患者完成了5個周期化療后出現(xiàn)進展，4例患者完成6個周期化療，1例患者完成7個周期化療，2例完成了8個周期化療，1例患者接受了10個周期化療。維持治療組患者PR 2例，SD 7例。無進展生存時間(PFS)為從化療開始至疾病進展或病死時間。對照組患者PFS均數(shù)為4.4個月(95%CI3.96～4.83個月)，中位PFS為4個月。維持治療組患者PFS均數(shù)為5.66個月(95%CI4.86～6.46個月)，中位PFS為5個月。2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.013)。見圖1。

2.2 2組患者不良反應(yīng)結(jié)果比較 維持治療組患者2例CTC 4級粒細(xì)胞減少而降低化療劑量；1例CTC 4級血小板減少，終止治療；1例嚴(yán)重下肢感覺麻木而減量。維持治療組和對照組各有2例患者治療前心電圖正常，但治療期間出現(xiàn)心電圖ST-T改變，但無任何癥狀。未出現(xiàn)任何過敏反應(yīng)，呼吸系統(tǒng)、腎功能異常。見表2。

表1 2組患者一般資料結(jié)果比較

表2 2組患者接受清蛋白結(jié)合型紫杉醇的不良反應(yīng)結(jié)果比較

圖1 2組患者接受清蛋白結(jié)合型紫杉醇的無進展生存期比較

3 討 論

化療是晚期NSCLC治療的常用方案，但經(jīng)過多種聯(lián)合化療后，患者最終仍將出現(xiàn)進展。如何利用化療機會，在患者能耐受化療時用維持治療增加患者臨床療效，是目前研究的重點[2]。維持治療的目的是患者在接受一定周期的化療后鞏固療效，使腫瘤達(dá)到最大控制效應(yīng)，以期最大限度地獲得腫瘤緩解率及延長生存期。有研究表明經(jīng)過4 個周期的化療且疾病未進展的患者，維持化療是一種可行選擇[3]。有學(xué)者研究報道，同藥維持治療可延長NSCLC患者總體生存[4]。本研究選擇接受過4個周期的清蛋白結(jié)合型紫杉醇治療而未出現(xiàn)進展的患者，繼續(xù)使用清蛋白結(jié)合型紫杉醇進行同藥維持治療。

本研究不良反應(yīng)結(jié)果顯示，2組患者的不良反應(yīng)主要是血液學(xué)毒性，神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的不良反應(yīng)，以及各種實驗室檢查異常。血液學(xué)毒性以中性粒細(xì)胞減少最為常見，經(jīng)給予粒細(xì)胞集落刺激因子后均能恢復(fù)。2組患者貧血時常規(guī)補充鐵劑，達(dá)到CTC 2級時，開始使用促紅細(xì)胞生成素治療，未出現(xiàn)CTC 4級貧血。感覺神經(jīng)病變包括各種神經(jīng)感覺異常。實驗室檢測可觀察到輕度的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、尿酸升高，均無癥狀，不影響給藥。所有患者均出現(xiàn)脫發(fā)，并有不同程度的乏力。

有研究文獻(xiàn)表明，含鉑的兩藥化療方案為NSCLC一線化療的地位，但鉑類聯(lián)合方案會使化療相關(guān)的不良反應(yīng)增加[5]。因此，在三線及以上化療過程中單藥治療也是一個重要手段。有關(guān)研究結(jié)果顯示，NSCLC二線治療中，無論是否有效，培美曲塞單藥組與聯(lián)合組的療效相當(dāng)，因此單藥治療方案既可獲得較好療效又可保證其安全性，值得推薦[6]。本研究采用清蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療，未聯(lián)合使用鉑類藥物。同時在粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素支持下患者耐受性較好，能從維持治療中獲得PFS的改善。

相關(guān)學(xué)者在關(guān)于維持治療的研究中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱、培美曲塞等藥物應(yīng)用于NSCLC維持治療時的PFS從5.1個月到3.8個月不等，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[7-8]。維持治療研究中，因所有患者最終都出現(xiàn)進展，有效率不作比較。本研究對照組的PFS均數(shù)為4.4個月，維持治療組為5.6個月，2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，和相關(guān)研究結(jié)果符合。

因為多藥耐藥的影響，多線化療治療失敗出現(xiàn)進展后，許多化療藥物的療效都不如一線治療。紫杉醇在臨床應(yīng)用中對多種惡性腫瘤有較好療效，但應(yīng)用在NSCLC的二線化療時則可能因多藥耐藥問題導(dǎo)致效果欠佳。本研究未納入接受清蛋白結(jié)合型紫杉醇化療滿4周期前出現(xiàn)進展的患者，也排除一部分可能對清蛋白結(jié)合型紫杉醇耐藥的患者，因此本組腫瘤對清蛋白結(jié)合型紫杉醇的反應(yīng)較好，且對照組患者的PFS也大于4個月。有關(guān)研究提示，利用納米技術(shù)設(shè)計的新型藥物對克服多藥耐藥有幫助[9-10]。清蛋白結(jié)合型紫杉醇是新型納米制劑，是由紫杉醇和人血清蛋白制成的微粒，利用清蛋白能和腫瘤間質(zhì)中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)結(jié)合的特性，給藥后藥物能在腫瘤間質(zhì)形成高濃度，從而增強療效，對正常組織和器官的毒性較小，可以提高藥物用量，對紫杉醇治療失敗的患者也有較好的療效，且無需使用聚氧乙烯蓖麻油作為溶劑，過敏反應(yīng)發(fā)生率低，安全性優(yōu)于傳統(tǒng)紫杉醇[11-13]。本研究維持治療組患者PFS有延長，可能得益于該劑型。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，對于接受過多線化療后出現(xiàn)進展的患者，使用清蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥進行維持治療可使部分患者獲益，且不良反應(yīng)能耐受。但本研究樣本量較少，還需更大樣本量作進一步的研究。另外，相當(dāng)一些靶向藥物在維持治療中也體現(xiàn)其價值，如西妥昔單抗、貝伐珠單抗等都被證實有效改善患者的臨床療效[14-15]。化療藥物聯(lián)合靶向藥物的治療可能可以進一步提高三線以上化療的效果，值得在將來的研究中深入探索。

[1]Syrigos KN,Saif MW,Karapanagiotou EM，et al.The need for third-line treatment in non-small cell lung cancer:an overview of new options[J].Anticancer Res,2011,31(2):649-659.

[2]Fidias P,Novello S.Strategies for prolonged therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(34):5116-5123.

[3]Gerber DE,Schiller JH.Maintenance chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer:new life for an old idea[J].J Clin Oncol,2013,31(8):1009-1020.

[4]Paz-Ares LG,de Marinis F,Dediu M，et al.PARAMOUNT:Final overall survival results of the phase Ⅲ study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2013,31(23):2895-2902.

[5]Schiller JH,Harrington D,Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2002,346(2):92-98.

[6]Ardizzoni A,Tiseo M,Boni L，et al.Pemetrexed versus pemetrexed and carboplatin as second-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer:results of the GOIRC 02-2006 randomized phase Ⅱ study and pooled analysis with the NVALT7 trial[J].J Clin Oncol,2012,30(36):4501-4507.

[7]Perol M,Chouaid C,Perol D，et al.Randomized,phase Ⅲ study of gemcitabine or erlotinib maintenance therapy versus observation,with predefined second-line treatment,after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2012,30(28):3516-3524.

[8]Obasaju C,Bowman L,Wang P，et al.Identifying the target NSCLC patient for maintenance therapy:an analysis from a placebo-controlled,phase Ⅲ trial of maintenance pemetrexed (H3E-MC-JMEN)[J].Ann Oncol,2013,24(6):1534-1542.

[9]Iyer AK,Singh A,Ganta S，et al.Role of integrated cancer nanomedicine in overcoming drug resistance[J].Adv Drug Deliv Rev,2013,65(13/14):1784-1802.

[10]Markman JL,Rekechenetskiy A,Holler E，et al.Nanomedicine therapeutic approaches to overcome cancer drug resistance[J].Adv Drug Deliv Rev,2013,65(13/14):1866-1879.

[11]Yardley DA.Nab-paclitaxel mechanisms of action and delivery[J].J Control Release,2013,170(3):365-372.

[12]Hirsh V.Nab-paclitaxel for the management of patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].Expert Rev Anticancer Ther,2014,14(2):129-141.

[13]Socinski MA,Langer CJ,Okamoto I,et al.Safety and efficacy of weekly nab(R)-paclitaxel in combination with carboplatin as first-line therapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].Ann Oncol,2013,24(2):314-321.

[14]HerbstRS,KellyK,ChanskyK,etal.PhaseⅡselectiondesigntrialofconcurrentchemotherapyandcetuximabversuschemotherapyfollowedbycetuximabinadvanced-stagenon-small-celllungcancer:SouthwestOncologyGroupStudyS0342[J].JClinOncol,2010,28(31):4747-4754.

[15]Barlesi F,Scherpereel A,Rittmeyer A,et al.Randomized phase Ⅲ trial of maintenance bevacizumab with or without pemetrexed after first-line induction with bevacizumab,cisplatin,and pemetrexed in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer:AVAPERL (MO22089)[J].J Clin Oncol,2013,31(24):3004-3011.

Clinic observation of albumin-bound paclitaxel in the maintenance therapy in third or more line treatment in non small cell lung cancer*

WANGHan1，WUYi-lan2，ZHAOZhong-quan1，OUYANGXue-nong1△

(1.DepartmentofOncology,FuzhouGeneralHospitalofNanjingMilitaryRegion,Fuzhou,Fujian350025China;2.FuijianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Fuzhou,Fujiang350025,China)

Objective Observe the efficiency in non small cell lung cancer patients who receive maintenance therapy of albumin-bound paclitaxel after a third or more line treatment.Methods 19 patients,who receive maintenance therapy of albumin-bound paclitaxel after a third or more line treatment,were divided into 2 group:control group(10 cases) and maintenance group(9 cases),then maintenance group was treated with albumin-bound paclitaxel until progress disease or intolerable adverse effect.Results The PFS of control group and maintenance group were 4.4 months and 5.66 months,the adverse effect was mainly hematologic toxicity and neurotoxicity.Conclusion The maintenance therapy of albumin-bound paclitaxel is effective and well-tolerated in patients after a third or more line treatment.

lung cancer； albumin-bound paclitaxel； chemotherapy； maintenance therapy

國家自然科學(xué)基金項目(81274002)；福建省自然科學(xué)基金項目(2012J01383)；福建省衛(wèi)生廳青年科研課題項目(2010-1-40)。

王晗，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤化學(xué)及生物治療研究。△

，E-mail：oyxnong@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.12.003

A

1672-9455(2015)12-1665-03

2014-12-20

2015-02-15)