真性紅細胞增多癥伴消化道出血1例病例分析及文獻復習

勒德勐杰等

[摘要] 目的 出血是真性紅細胞增多癥（PV）的表現之一，與血栓傾向并存容易被忽視。通過對1例PV病史的回顧，促進對PV患者出血并發癥的認識。 方法 回顧我院收治的1例PV患者，結合文獻討論患者的臨床表現并總結治療策略。 結果 PV患者出血表現隨著抗血小板聚集和放血治療由隱匿到明顯，經內科止血治療停止，同時紅細胞比容降至正常水平。文獻回顧可見PV患者并發各種出血表現并不罕見，但消化道出血較少見，多種因素影響PV患者出血傾向，除了血細胞數量指標，凝血指標也是指導PV治療的重要參考。 結論 應當根據血栓發生危險度選擇適當的治療策略，綜合分析血栓和出血傾向，選擇適當治療措施，防治PV的出凝血異常。

[關鍵詞] 真性紅細胞增多癥；消化道出血；放血治療；甲磺酸伊馬替尼

[中圖分類號] R555.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）24-120-04

One case report and literature review polycythemia vera with gastrointestinal bleeding

LE Demengjie XU Jianhui? WANG Xuan LI Yuhua

Department of Hematology，Zhujiang Hospital of Southern Medical University，Guangzhou 510280，China

[Abstract] Objective Hemorrhage which is one of the manifestations of polycythemia vera（PV），coexisted with thrombogen is easy to be ignored.Through the review of one case with PV，to promote the awareness of PV in patients with bleeding complications. Methods To discuss the clinical manifestations of one patient with PV in our hospital and to summarize the therapeutic strategy combining literature. Results Hemorrhage of PV patients had been obvious from hidden as anti platelet aggregation and bloodletting therapy，and stopping at hemostatic of internal medicine，while the hematocrit had decreased to normal level.The review of literature could be found that，PV patients with various kinds of hemorrhage was not uncommon，gastrointestinal hemorrhage was rare，various factors were the influence of PV patients with bleeding tendency.In addition to the number of blood cells， blood coagulation index was an important reference index of PV patients. Conclusion Based on the thrombosis risk， the comprehensive analysis of thrombosis and bleeding tendency，to selected an appropriate treatment strategy and to control the leeding and clotting abnormalities of PV patients.

[Key words] Polycythemia vera；Gastrointestinal hemorrhage；Bloodletting therapy；Imatinib mesylate

真性紅細胞增多癥（polycythemia vera，PV）簡稱真紅，是一種以克隆性紅細胞異常增多為主的慢性骨髓增生性疾病[1]。患者往往紅細胞、血小板增多、外周血紅細胞比容增加，血液粘滯度升高，病程中可以出現血栓和出血等并發癥。患者因血小板增多常有血栓形成和梗死，而出血僅見于少數患者，現將我們收治的1例真紅伴消化道出血患者病例分析報道如下。

1 臨床資料

患者，女，26歲。于2014年2月21日因“面色潮紅、嘴唇紅紫4年余，加重1年余”收入院。入

院時體檢：見結膜充血，口唇紫紅，脾臟肋下可及3cm，質軟，無觸壓痛。余無陽性體征。查血常規示：白細胞13.28×109/L，中性粒細胞10.25×109/L，紅細胞總數8.52×1012/L，血紅蛋白214g/L，血小板計數652×109/L。便常規：黃褐色，隱血實驗陽性。尿常規未見異常。腹部超聲示：脾厚約57mm，長徑大于150mm，形態飽滿，內部回聲均勻，脾大；肝、膽、胰未見異常回聲。心電圖示：竇性心律，Ⅱ、Ⅲ、avF導聯T波低平。骨髓涂片示：細胞增生明顯活躍，成熟紅細胞分布密集。骨髓活檢示：增生明顯活躍，考慮真性紅細胞增多癥。骨髓細胞JAK2基因V617F突變定性檢測為陽性。考慮診斷為PV，消化道少量出血。endprint

入院后，給予燈盞細辛、生理鹽水、右旋糖酐40葡萄糖溶液擴容稀釋血液治療，阿司匹林抗血小板聚集、預防血栓治療，每日口服羥基脲1g抑制骨髓增生治療，同時行放血療法，每周3次，每次200mL。至2014年2月25日，已完成放血療法3次，共600mL血液，患者皮膚充血潮紅癥狀明顯減輕。26日夜間，患者出現血便2次，每次約200mL，色鮮紅，帶有血塊，提示消化道出血明顯加重，直腸指檢排除痔瘡或直腸腫物，考慮下消化道結腸或回腸等部位出血。予停止阿司匹林等抗血小板聚集治療，給予卡絡磺鈉、維生素C、止血敏、善寧等止血治療，禁食1d半流質飲食，輸注血漿300mL 1次。此后患者解血便2d，每日約400mL，至第3天明顯減少，共約150mL，色暗紅。病程中動態檢查紅細胞比容和部分凝血活酶時間，可見兩者逐步下降趨勢（圖1）。2月27日結腸鏡檢提示：回腸末端見大小約3mm×4mm潰瘍，中心充血，無活動性出血，大腸黏膜未見明顯異常。患者停止便血，觀察3d后，予出院。出院第4天門診隨訪，便隱血隱性，繼續口服羥基脲治療真性紅細胞增多癥，紅細胞壓積維持在50%以下。

2 討論

2.1 本例患者診治過程的特點

該患者起病隱襲，長期面色潮紅，未引起重視，因婚檢發現血常規異常，而來我院就診。至就診時我們查見患者多血貌，結膜充血，口唇紅紫，另有脾臟腫大，因此臨床首先考慮為PV。PV是一種克隆性骨髓增殖性疾病，根據2008年WHO診斷標準，該患者符合血紅蛋白或紅細胞比容明顯增加、存在JAK2V617F突變這兩條主要標準，以及骨髓三系增生活躍一條次要標準，已可明確診斷為PV。

由于血栓事件是影響PV患者生存期的主要并發癥，入院時患者HCT已達60%以上，血液黏滯度高，盡管發現便隱血陽性，APTT延長為正常對照的兩倍左右，針對該患者我們仍主要給予抗血小板聚集、稀釋血液及放血治療，同時使用羥基脲抑制骨髓增生、降低血細胞數量治療，而沒有對防治出血采取積極措施。至患者出現便血明顯時，我們采取了維護血管壁完整性藥物（維生素C及卡洛璜納）、抑酸、降低門脈壓力藥物等止血治療，患者連續便血3d而停止出血。患者出院后隨訪，便隱血試驗陰性證實未有出血遷延。該患者紅細胞增多（HCT）指標，前期經過放血和羥基脲治療，后期經歷消化道出血，短期內已恢復到正常人水平，治療過程雖然有短期出血加重的現象，但指標迅速恢復正常，短期內已可出院觀察。

2.2 PV合并出血表現的臨床特點

盡管影響患者預后的不良事件主要為血栓形成，出血的發生也是PV患者常見的死亡原因之一。由于出血的發生和年齡有一定關系，臨床上出血的發生率報道不一。白潔等[2]總結了185例PV患者的臨床表現，平均發病年齡為52.7歲，其中包括牙齦滲血、鼻出血等在內的各種出血癥狀發生病例達24.3%，較為危重的出血表現，如腦出血、上消化道出血發生率分別為1.1%和2.7%。申家輝等[3]總結的42例PV患者中位年齡為51歲，出血發生率11.9%，主要為牙齦滲血和鼻出血。趙艷輝等[4]報道的30例PV患者平均年齡54歲，鼻出血、牙齦出血發生5例（16.7%），便血、嘔血2例（6.7%）。辛春紅等[5]報道的一組71例真性紅細胞增多癥患者，平均發病年齡57.8歲，10例患者（14.08%）出現出血癥狀，其中齦血、鼻衄7例，玻璃體出血2例，消化道出血1例。辛沈等[6]報道的一組老年PV患者18例，平均年齡66.4歲，大多數有出血傾向，其中牙齦出血11例，鼻衄2例，外傷后出血不止2例。臺北Chou YS等[7]的報道進一步支持年齡與PV患者之間發生出血的相關性，101名PV患者中，年齡大于60歲和WBC>16×109/L的PV患者更容易出現出血癥狀，其中多變量分析結果提示，WBC>16×109/L是出現出血癥狀的獨立危險因素。綜合以上的報道可見，PV患者的各種出血表現發生率達11.9%～24.3%，并不罕見，尤其是老年人更是多見，但腦出血或消化道出血這些危重表現卻不常見，約為1或2.7%～6.7%。另外其他由個案報道的PV患者少見出血有眼底出血、腹膜后血腫、胰島素筆注射誘發的腹直肌鞘血腫、腎上腺出血等。

PV患者腦出血盡管少見，但也不乏報道。侯澍等[8]總結43例PV并發腦血管病患者中，2例（5%）以腦出血為起病表現。楊艷敏等[9]報道的62例PV并發腦血管病患者中有2例腦出血（3%）。楊延芳等[10]報道的27例患者中2例腦出血（7.4%），1例蛛網膜下腔出血（3.7%）。張劍平[11]報道的45例患者中腦出血達7例，占15.5%。所以在診斷PV合并腦血管病時出血性表現也應當引起重視。

2.3 PV合并出血的可能機制

（1）血管壓力加大。由于PV患者的HCT增加，血液粘滯度加大，往往出現高血壓，容易產生血管瘤，導致血管破裂出血。該例患者未發現血壓增高，可能不是消化道出血的主要原因。（2）血小板數量和功能異常。PV和原發性血小板增多癥（ET）同為克隆性骨髓增殖性疾病，可引起血小板數量增加，該例患者診斷時存在血小板數量增加現象，達到652×109/L。臨床研究表明存在血小板顯著增多（血小板計數>1000×109/L）是使用阿司匹林發生出血表現的主要危險因素，此時要避免使用阿司匹林治療[12]。該例患者雖然使用阿司匹林治療過程中血小板計數一直>1000×109/L，但有增高趨勢，可能是引起消化出血加重的原因。另外，Cesar JM等[13]報道，ET患者的血小板聚集功能異常，主要是腎上腺素誘導的血小板聚集功能異常，該例患者病程中雖然未檢測血小板聚集功能，但從便潛血陽性至明顯便血時血小板數量逐步增加，最高達到889×109/L，推測血小板功能低下是造成患者出血的原因之一。（3）凝血功能異常。有報道表明獲得性血管性血友病（AvWS）是出現血小板增多時出血的原因之一[14]，該患者多次檢查凝血功能指標APTT延長，不排除有血管性血友病因子（vWF）水平低下的可能，但缺乏檢測vWF水平和FⅧ水平，尚不能明確是否發生該凝血因子異常。另外有骨髓增殖性疾病患者發生獲得性FⅧ抑制物的報道[15]，該例患者雖未做FⅧ抑制物篩選試驗，但出血病程短暫，未有出血遷延現象，該凝血功能異常的可能性很小。（4）藥物的使用。該例患者入院后使用小劑量阿司匹林抗血小板聚集、預防血栓治療，并且積極放血治療和羥基脲抑制骨髓增生，減少紅細胞數量，有報道表明[16]，放血和羥基脲聯合治療明顯抑制PV患者血液抗纖溶活性以及血栓形成傾向，我們在此基礎上聯合使用小劑量阿司匹林可能是患者消化道出血加重的重要原因。endprint

2.4 PV患者的治療策略

PV患者診斷10年后轉化白血病和纖維化的可能性小于3%和10%，而并發血栓的危險大于20%，因此近來的報道建議[17]，PV患者的治療策略仍應在評價并發血栓危險度的基礎上進行治療選擇。年齡大于60歲或曾有血栓病史是PV并發血栓的高危因素，低危患者主要使用低劑量阿司匹林和放血治療，高危患者應當加用羥基脲治療，白消安或α干擾素僅在羥基脲治療無效時考慮使用，并且建議血小板數量明顯增加者使用阿司匹林應先做AvWS的篩查。該例患者為低危PV，治療方案較為強烈，與消化道出血增加有關，不過在停用相關藥物對癥處理后，出血停止，未留有后遺癥。

PV患者的治療目標應當定為HCT<45%，Marchioli等[18]報道，治療后HCT達到小于45%目標的PV患者心血管相關死亡和主要血栓發生率明顯低于HCT在45%～50%之間者。該患者至出院時已能達到HCT治療目標，但在此后的隨訪過程中，仍有輕度增加，提示仍有聯合放血治療、羥基脲甚至干擾素維持治療的必要。

為達到PV患者治療的目標，除以上報道建議的常用治療外，甲磺酸伊馬替尼也是近十多年來的關注點，該藥為Abl1、ARG、PDGFR和KIT這些酪氨酸激酶抑制劑，近來有報道伊馬替尼對24例PV患者的二期臨床治療效果[19]，劑量400mg每日服用平均療程5.1個月，4例患者（17%）有反應，1例為完全血液學反應，3例為部分血液學反應，治療過程耐受良好，提示伊馬替尼對PV有一定的治療潛力。

總之，通過對本例真性紅細胞增多癥患者的病例分析回顧，使我們對這一較罕見疾病有了新的認識，對指導日后治療本病患者有一定借鑒意義。

[參考文獻]

[1] 張之南，郝玉書，趙永強.血液病學[M].第2版.北京：人民衛生出版社，2011：933-938.

[2] 白潔，邵宗鴻，井麗萍，等.185例真性紅細胞增多癥的臨床分析[J].中華血液學雜志，2002，23（11）：578-580.

[3] 申家輝，李素芳.真性紅細胞增多癥42例臨床及實驗室分析[J].中國現代藥物應用，2008，2（5）：76.

[4] 趙艷輝，田秋月.真性紅細胞增多癥治療30例療效觀察[J].中國誤診學雜志，2004，4（5）：734-735.

[5] 辛春紅，徐俊卿，隋晶蕊，等.71例真性紅細胞增多癥分析[J].中國實驗血液學雜志，2012，20（3）：667-670.

[6] 辛沈，邊甌，賀順川，等.老年真性紅細胞增多癥18例臨床分析[J].沈陽部隊醫藥，2005，17（6）：465-465.

[7] Chou，Yi Sheng.Leukocytosis in polycythemia vera and splenomegaly in essential thrombocythemia are independent risk factors for hemorrhage[J].European Journal of Haematology，2013，90（3）：228-236.

[8] 侯澍，吳江.真性紅細胞增多癥并發腦血管病43例臨床分析[J].吉林大學學報（醫學版），2004，30（3）：482.

[9] 楊艷敏，田力，何平.62例真性紅細胞增多癥并發腦血管病的臨床分析[J].中國老年學雜志，2006，26（6）：830.

[10] 楊延芳，任立軍，劉穎，等.真性紅細胞增多癥并發腦卒中27例臨床分析[J].臨床神經病學雜志，2008（5）：377-379.

[11] 張劍平.45例真性紅細胞增多癥伴發腦血管疾病的臨床回顧分析[J].中國血液流變學雜志，2007，16（4）：571-572.

[12] Alvarez-Larrán，Alberto.Observation versus antiplatelet therapy as primary prophylaxis for thrombosis in low-risk essential thrombocythemia[J].Blood，2010，116（8）：1205-1210.

[13] Cesar，Jesús M.Platelet dysfunction in primary thrombocythemia using the platelet function analyzer，PFA-100[J].American Journal of Clinical Pathology，2005，123（5）：772-777.

[14] Tefferi，Ayalew.Polycythemia vera and essential thrombocythemia： 2013 update on diagnosis，risk‐stratification，and management[J].American Journal of Hematology，2013，88（6）：507-516.

[15] Vener，Claudia.An acquired factorⅧ inhibitor in a myeloproliferative neoplasm presenting with severe retroperitoneal hemorrhage[J].Leukemia & Lymphoma，2012，53（11）：2296-2298.

[16] Sonmez，Mehmet.Treatment related changes in antifibrinolytic activity in patients with polycythemia vera[J].Hematology，2010，15（6）：391-396.

[17] Tefferi，Ayalew.Polycythemia vera and essential thrombocythemia：2012 update on diagnosis，risk stratification，and management[J].American Journal of Hematology，2012，87（3）：284-293.

[18] Marchioli，Roberto.Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera[J].New England Journal of Medicine，2013，368（1）：22-33.

[19] Nussenzveig，Roberto H.Imatinib mesylate therapy for polycythemia vera：final result of a phaseⅡ study initiated in 2001[J].International Journal of Hematology，2009，90（1）：58-63.

（收稿日期：2014-09-16）endprint