直腸癌同步放化療骨髓抑制相關因素分析

肖立國，袁曉豐

(河北省豐寧滿族自治縣醫院,河北 豐寧 068350)

直腸癌同步放化療骨髓抑制相關因素分析

肖立國，袁曉豐

(河北省豐寧滿族自治縣醫院,河北 豐寧 068350)

目的 探討直腸癌同步放化療患者在治療過程中出現骨髓抑制的相關因素。方法 對99例直腸癌患者年齡、腫瘤分期、同步放化療方案、同步放化療持續時間、是否合并內科疾病與骨髓抑制的發生情況進行相關性分析。結果 骨髓抑制的發生與患者的年齡、腫瘤分期、是否合并內科疾病無顯著相關性(P均>0.05);與同步放化療方案、同步放化療持續時間顯著相關(P均<0.05)。結論 同步放化療方案、同步放化療持續時間是直腸癌患者同步放化療期間骨髓抑制的相關因素。為減輕同步放化療患者治療過程中的骨髓抑制，選擇高效低毒的化療方案與合適的放療行聯合治療，從而提高患者的生存質量，是同步放化療的理想選擇。

直腸癌;同步放化療;骨髓抑制

直腸癌是世界上僅次于肺癌和乳腺癌的第3大常見腫瘤，在發達國家與地區處于較高水平。20世紀70年代以來，直腸癌發病率及病死率呈逐步上升趨勢，成為危害我國居民健康的主要惡性腫瘤之一。直腸癌局部/區域復發是直腸癌治療失敗的主要原因，同步放化療可以提高局部控制率和長期生存期。衛生部發布的結直腸癌診療規范(2011年版)將同步放化療作為局部晚期直腸癌的標準治療模式進行推薦。本研究通過回顧性總結同步放化療的直腸癌患者在治療過程中的骨髓抑制情況，并與患者的年齡、腫瘤分期、是否合并內科疾病、同步放化療方案及同步放化療持續時間相關性進行分析，旨在為減輕或預防患者在同步放化療中出現骨髓抑制提供理論依據。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集我院2009—2012年病例資料完整并接受同步放化療的99例直腸癌患者資料。均經病理學檢查明確診斷。患者行同步放化療前KSP評分>60分，無放化療禁忌，以往未接受過放療及靜脈化療。99例患者年齡45～84歲，其中<65歲43例，≥65歲56例。TNM分期Ⅰ期1例，Ⅱa期2例，Ⅱb期40例,Ⅲa期2例，Ⅲb期54例。其中未接受手術11例，術前同步放化療37例，術后同步放化療51例。合并內科疾患47例，其中高血壓25例，糖尿病12例，冠心病10例。

1.2治療方法

1.2.1放射治療 放射治療采用BJ-6B 6 MV X直線加速器外放射治療 。其中42例行盆腔四野三維適形CT模擬定位，劑量200 cGy,27次,每周5次。57例行盆腔四野三維適形CT模擬定位,劑量180 cGy,30次,每周5次。11例未接受手術者病灶局部加量1 000 cGy。

1.2.2同步化療 99例患者均完成同步放化療。化療2個療程者11例，完成4個療程者58例，完成6個療程者30例。化療方案：5-Fu 1 000 mg/m2第1—5天,連續靜脈滴注，放療開始第1周和第5周，共36例。卡培他濱1 650 mg/m2,2次/d,從第1天開始，每周5次，直到放療結束，共20例；或從放療第1天開始，連服2周后休息1周，共18例。奧沙利鉑130 mg/m2+5-Fu 200～225 mg/m2+CF 20 mg/m2第1—5天,連續靜脈滴注，放療開始第1周和第5周，共25例。放化療期間每周復查血常規，必要時給予生白治療及對癥處理。

1.3觀察項目 根據腫瘤治療毒性的評分標準(2000年)對治療期間骨髓抑制進行分級。0級：白細胞≥4.0×109L-1，血紅蛋白≥110 g/L，血小板≥100×109L-1；Ⅰ級：白細胞(3.0～3.9)×109L-1，血紅蛋白95～100 g/L，血小板(75～99)×109L-1；Ⅱ級：白細胞(2.0～2.9)×109L-1，血紅蛋白80～94 g/L，血小板(50～74)×109L-1；Ⅲ級：白細胞(1.0～1.9)×109L-1，血紅蛋白65～79 g/L，血小板(25～49)×109L-1；Ⅳ級：白細胞(0～1.0)×109L-1，血紅蛋白<65 g/L，血小板<25×109L-1。

1.4統計學方法 應用SPSS 16.0軟件進行數據處理，計數資料比較采用2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1不同年齡患者骨髓抑制情況 不同年齡患者骨髓抑制情況比較差異無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 不同年齡患者骨髓抑制情況 例(%)

2.2不同并發癥情況患者骨髓抑制情況 不同合并癥情況患者骨髓抑制情況差異無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2 不同內科并發癥患者骨髓抑制發生情況 例(%)

2.3不同腫瘤臨床分期患者骨髓抑制情況 不同腫瘤分期患者骨髓抑制發生情況比較差異無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

2.4不同化療療程患者骨髓抑制情況 不同化療療程患者骨髓抑制發生情況比較差異無統計學意義(P均>0.05)。見表4。

2.5不同化療方案患者骨髓抑制發生情況 不同化療方案患者骨髓抑制發生情況比較差異有統計學意義(P均<0.05)。見表5。

表3 不同腫瘤分期患者骨髓抑制情況 例(%)

表4 不同化療療程患者骨髓抑制情況 例(%)

2.6不同放化療持續時間患者骨髓抑制情況 不同放化療持續時間患者骨髓抑制情況比較有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 不同放化療持續時間患者骨髓抑制情況 例(%)

注：①與≤40 d比較，P<0.05。

3 討 論

放療和化療同步進行即同步放化療，又稱同期放化療，可以降低局部復發率及遠地轉移率，明顯改善患者生存期。術前同步放化療已成為Ⅱ～Ⅲ期可手術切除直腸癌的標準治療原則。術前同步放化療與術前放療相比較，降低了局部區域復發率，提高了病理完全緩解率。術前同步放化療與術后同步放化療比較，進一步降低了局部區域復發率，且毒副反應更少。對于局部晚期不能手術切除直腸癌，術前同步放化療是唯一的標準治療模式，大部分患者在接受同步放化療后可行根治性切除。其理論基礎[2]包括：①空間協作:放射治療控制原發病灶。化學治療控制遠地轉移灶。②增敏作用：化療藥物增加放射治療的敏感性可能的機制包括增加初始的放射損傷、抑制細胞損傷的修復、細胞周期的在分布、乏氧相關放射抗拒性的逆轉及抑制腫瘤細胞的再分布。③對NDA損傷修復的影響。射線對細胞的殺傷表現為DNA的單鏈或雙鏈的斷裂，放射損傷的修復形式是亞致死性損傷修復和潛在致死性損傷修復。化療藥物通過抑制細胞對放射損傷的修復，從而增強射線對細胞的殺傷。④細胞動力學的協同作用。不同細胞周期的不同時相對放射線的敏感性不同，G2和/或M期細胞對放射線敏感，而不同藥物對細胞周期有阻斷作用。將細胞周期選擇性的阻斷在G2和/或M期，就會增加放射治療的敏感性。

目前有關直腸癌同步放化療的研究眾多，而對同步放化療的毒副反應研究有限。同步放化療與單純手術及化療相比，毒副反應有所增加。故同步放化療過程中對于毒副反應的處理顯得尤為重要，以保障患者在治療中的順應性。放化療的毒副反應，尤其是骨髓抑制[3]、放射性直腸炎及放射性膀胱炎，會影響患者的生存質量，以至于影響患者最終的生存獲益。其中，由于放化療的疊加作用，骨髓抑制出現的概率明顯增加，嚴重者骨髓抑制屬危重癥范疇，患者免疫功能處于抑制狀態，極易合并感染，嚴重者危及生命。應根據患者骨髓抑制的程度盡早使用集落細胞刺激因子，可預防性使用抗生素。有條件的患者應入住單人病室及百級層流病房，避免交叉感染。此外，中醫藥對骨髓抑制有一定的治療作用。治療骨髓抑制的傳統方劑，多為補氣、養血及滋陰類方藥。如四君子湯、八珍湯、十全大補湯等[4]，對骨髓抑制有一定的療效。程麗坤等[5]用六君子湯加枸杞子、女貞子等治療宮頸癌化療后骨髓抑制療效顯著，表明六君子湯能升高白細胞和血小板。此外，運用的自擬方還有化療扶正湯[6]、骨癌通泰方[7]、藍藤益髓湯[8]等，對減輕骨髓抑制都顯示了一定療效。但也存在一些問題，如缺乏統一的療效評定標準，對一些療法的作用機制研究不夠全面與透徹，缺乏對遠期療效的隨訪。Psyrri等[9]報道，鼻咽癌的同步放化療在提高腫瘤的局控率和總生存期的同時，也顯著增加了毒副反應，其急性毒副反應顯著高于單純放療。

本研究發現，直腸癌的同步放化療的骨髓抑制發生率為90%(89/99),其中重度骨髓抑制的發生率為27%(27/99)。骨髓抑制的發生與患者的年齡、合并內科疾病、腫瘤的臨床分期、化療療程無相關性;與不同化療方案、同步放化療持續時間相關。因此，不同化療方案、同步放化療持續時間是直腸癌同步放化療患者發生骨髓抑制的高危因素。為減輕同步放化療患者治療過程中的骨髓抑制，選擇高效低毒的化療方案與合適的放療行聯合治療，可提高患者的生存質量，是同步放化療的理想選擇。目前同步放化療時放療劑量多為50.4 Gy/28次(2011 STAP-01)[10],50.4～55.8 Gy/25次(2011 NSABP R04)[11],45～50 Gy/25次(2010 ACCORD)[12], 50.4 Gy/28次(2012 CAO/ARO-04)[13]。化療藥物如奧沙利鉑的應用，提高了轉移性結直腸癌一線化療或術后輔助化療的療效。而口服卡培他濱和靜脈滴注5-Fu的療效相同，口服卡培他濱更為方便。此外，分子靶向藥物聯合放療和化療用于直腸癌的輔助治療也處于臨床研究階段。目前國內尚無短程大劑量分割放療與化療聯合用于直腸癌同步放化療的報道，可能亦是一種將來的研究方向。

本文僅對直腸癌同步放化療期間的骨髓抑制情況做了小樣本的回顧分析，尚需大樣本資料進一步證明其可靠性。同時，在發揮中醫藥治療優勢的基礎上，完善相關療效評價體系，加強對其作用機制的研究，為中醫藥治療放化療的骨髓抑制提供科學依據。

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