復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合普萘洛爾對肝硬化門脈高壓患者血流動力學(xué)的影響

蔣勁松，文 彬

(1. 廣西江濱醫(yī)院，廣西 南寧 530021;2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院,廣西 南寧 530001)

復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合普萘洛爾對肝硬化門脈高壓患者血流動力學(xué)的影響

蔣勁松1，文 彬2

(1. 廣西江濱醫(yī)院，廣西 南寧 530021;2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院,廣西 南寧 530001)

目的 探討復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合普萘洛爾對肝硬化門脈高壓患者血流動力學(xué)及血管活性物質(zhì)的影響。方法 40例肝功能Child-pugh分級為A、B級的肝硬化門脈高壓患者，隨機分成2組，對照組30例予普萘洛爾治療，聯(lián)合組30例予復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合普萘洛爾治療，療程均為8周。應(yīng)用彩色多普勒超聲儀觀察治療前后門脈血流動力學(xué)指標(biāo)參數(shù)變化，并檢測一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)及胰高血糖素( GLU)含量的改變。結(jié)果 用藥后2組門靜脈內(nèi)徑(PVD)、血流速度(VFP)及血流量(QPV)均顯著減小(P均<0.05)，且2組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。用藥后2組血清ET-1、NO、GLU含量均顯著降低(P均<0.05)，且2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05) 。結(jié)論 復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合普萘洛爾能較好地降低門靜脈壓力，其作用機制可能與降低門脈系統(tǒng)血流、改善血流動力學(xué)紊亂、調(diào)節(jié)液遞物質(zhì)代謝有關(guān)。

肝硬化；門脈高壓；血流動力學(xué)；復(fù)方丹參滴丸；普萘洛爾；血管活性物質(zhì)

血流動力學(xué)異常是肝硬化門靜脈高壓患者繼發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥的重要原因，門靜脈血流量、阻力增加及血管活性物質(zhì)代謝紊亂是門靜脈高壓產(chǎn)生及維持的重要機制之一。目前內(nèi)鏡介入及手術(shù)治療可以較好地緩解癥狀，但費用昂貴及手術(shù)風(fēng)險大，大多患者還是傾向于藥物治療。臨床研究證實普萘洛爾是公認(rèn)的可以拮抗內(nèi)臟高動力循環(huán)，降低門靜脈壓力的藥物；復(fù)方丹參滴丸可以抵抗氧自由基，促進損傷的肝細(xì)胞再生[1-2]。目前兩藥合用對門脈高壓患者血流動力學(xué)影響的研究尚不多見。本研究通過觀察肝硬化門脈高壓患者治療前后血流動力學(xué)參數(shù)及血管活性物質(zhì)含量的改變，探討復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合普萘洛爾對肝硬化門脈高壓患者血流動力學(xué)的影響及其機制，為肝硬化門脈高壓患者提供新的診療思路。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇廣西江濱醫(yī)院及廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院消化和肝病中心2007年1月—2012年12月肝硬化門靜脈高壓癥患者60例，均符合肝硬化門脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；自愿參加實驗，依從性好；Child-pugh分級為A、B級，內(nèi)鏡檢查證實有食管胃底靜脈曲張。排除標(biāo)準(zhǔn): ①接受過門靜脈高壓靜脈曲張的內(nèi)鏡下治療或手術(shù)治療；②超聲可探及門靜脈血栓者；③近2個月內(nèi)或正接受影響門靜脈高壓血流動力學(xué)的藥物治療；④合并上消化道出血、發(fā)熱、自發(fā)性腹膜炎、有明顯出血傾向、肝腎綜合征及肝性腦病；⑤合并支氣管哮喘、高血壓、心力衰竭以及精神性疾病者；⑥孕婦或依從性差及資料不全影響判斷者。男51例，女9例；平均年齡40歲；平均病程12年;Child-pugh分級A級29例，B組31例。將60例患者用抽簽法隨機分為2組：對照組30例，男25例，女5例；年齡(41±8.6) 歲；病程(11.6±4.3)年。聯(lián)合組30例，男 26例，女4例；年齡(38±8)歲；病程(12.3±8.6)年。2組基線資料均衡可比。

1.2治療方法 2組均給予保肝、護肝等基礎(chǔ)治療，在此基礎(chǔ)上，對照組加用普萘洛爾10 mg/次，2次/d;聯(lián)合組給予普萘洛爾加用復(fù)方丹參滴丸(本院藥劑科提供)15丸/次，2次/d。2組療程均為8周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血流動力學(xué)檢測 檢查前1周開始停用各種可影響血流動力學(xué)的藥物，清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，應(yīng)用HT5500彩色多普勒超聲儀(探頭頻率為4 MHz) ，在同一部位于用藥前、后分別檢測門靜脈內(nèi)徑、門靜脈血流速度，并計算出門靜脈血流量(QPV)=R2·V·60(mL/min),其中R為門靜脈半徑，V為平均血流速度(VFP)。

1.3.2NO、ET-1、GLU含量檢測 患者早晨空腹時自肘靜脈采血，采用硝酸還原法測定NO含量(南京建成生物工程研究所提供)，放免療法檢測ET-1、GLU含量(分析試劑盒由北京東亞免疫技術(shù)研究所生產(chǎn))，操作步驟均嚴(yán)格按試劑盒說明進行。

2 結(jié) 果

2.12組用藥前后血流動力學(xué)參數(shù)比較 2組患者均能堅持完療程，治療期間均無明顯的藥物不良反應(yīng)。2組治療后VFP、PVD及QPV與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。且聯(lián)合組較對照組改善更為顯著(P均<0.05)。見表1。

2.22組用藥前后NO、ET-1、GLU含量比較 2組治療后血漿中NO、ET-1和GLU含量與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。且聯(lián)合組降低程度較對照組更顯著(P均<0.05)。見表2。

表1 2組用藥前后血流動力學(xué)參數(shù)比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表2 2組用藥前后血NO、ET-1及 GLU 含量比較

注：①與本組治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

肝硬化門脈高壓癥是肝硬化發(fā)展到中晚期并發(fā)的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，其病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為肝內(nèi)血流阻力、門脈血流量增加及高動力循環(huán)等血流動力學(xué)異常。其病理機制復(fù)雜，早期主要以“前向血流學(xué)說”和“后向血流學(xué)說”為主，近年有國內(nèi)外學(xué)者提出“液遞物質(zhì)假說”[4]，該假說認(rèn)為肝硬化時門脈高動力循環(huán)狀態(tài)可能與循環(huán)中擴血管因子升高和內(nèi)臟縮血管物質(zhì)的敏感性降低有關(guān)，生理狀態(tài)下血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生、滅活平衡遭到打破，從而引起水鈉潴留、門脈血管擴張出血等并發(fā)癥。液遞物質(zhì)含量的失衡可以通過不同途徑影響門靜脈血流動力學(xué)，因此可以更好地解釋門靜脈高壓得以發(fā)展和維持的病理機制。目前發(fā)現(xiàn)的血管活性介質(zhì)種類繁多，其中血管活性物質(zhì)如ET-1、NO、GLU等參與門靜脈高壓高動力循環(huán)的形成和發(fā)展已獲得肯定[5-6]。但也有研究表明，血管活性物質(zhì)異常多繼發(fā)于血流動力學(xué)紊亂之后，是門脈高壓得以維持的物質(zhì)基礎(chǔ)，可以進一步加重門脈微循環(huán)障礙[7-8]。

國內(nèi)外研究證實，普萘洛爾是公認(rèn)的有效降低門靜脈壓力的藥物，主要機制是阻滯β受體，減少心排血量，改善肝臟微循環(huán)力，通過減少側(cè)支循環(huán)流量而降低門脈壓力，對預(yù)防靜脈曲張出血效果顯著[9-10]。但也有約 30% 的門脈高壓患者長期使用普萘洛爾，但門靜脈壓力未見明顯下降[11]，而且長期大劑量使用會加重肝、腎功能的損害。因此尋求新的防治肝硬化門脈高壓癥治療方案仍為國內(nèi)外研究的重點。

復(fù)方丹參滴丸是一種新型復(fù)合制劑，主要成分為丹參、三七，兩者配伍可以改善肝內(nèi)微循環(huán)及肝實質(zhì)血液供應(yīng)，使受損的肝細(xì)胞再生[12]。有研究發(fā)現(xiàn)丹參三七有極強的抗氧化及保護血管內(nèi)皮細(xì)胞作用，對生成的膠原纖維有消散、吸收的功能，抑制肝星狀細(xì)胞的增殖及活化，改善肝臟微循環(huán)及門脈血液流變學(xué)，從而降低門脈壓力[13]。目前研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合普萘洛爾可以有效地降低門脈壓力，對預(yù)防肝硬化門脈高壓致食管靜脈曲張破裂出血有協(xié)同作用[14]。

本研究結(jié)果表明，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合普萘洛爾可以增強降低QPV、PDV、VFP的作用，其對門脈高壓患者血流動力學(xué)影響效果優(yōu)于單用普萘洛爾組，可以更有效地降低門靜脈壓力；另一方面聯(lián)合組血漿中ET-1、NO和 GLU 三者的含量較單獨使用普萘洛爾組顯著下降。該治療方案中的復(fù)方丹參滴丸、普萘洛爾藥理機制不同，但可發(fā)揮相互協(xié)同作用，其降門靜脈壓力機制可能與降低血管活性物質(zhì)含量，調(diào)節(jié)液遞物質(zhì)代謝，改善肝臟微偱環(huán)，糾正血流動力學(xué)紊亂有關(guān)。綜上所述，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合普萘洛爾是臨床上改善肝硬化門靜脈高壓患者血流動力學(xué)，減少門靜脈高壓并發(fā)癥的有效措施。

[1] Horie Y，Kikuchi M，Yamagishi Y，et al. Effect of a herbal medicineon fatty liver in rats fed ethanol chronically[J]. Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi，2009，44(6)：636-648

[2] 胡乃中,孔德潤,許建明,等. 丹參對肝硬化門脈高壓血流動力學(xué)影響的臨床研究[J]. 中華消化雜志,2004,24(10):625-626

[3] 權(quán)啟鎮(zhèn)，權(quán)源，權(quán)華. 門脈高壓[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社，2009:124

[4] 黃莚庭. 門脈高壓癥外科學(xué)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:113-125

[5] 方靜. 血清NO、胰高血糖素、H2S 水平和肝硬化食管靜脈曲張出血的相關(guān)研究[D]. 合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2010

[6] 楊振林，耿永志，程凱. 內(nèi)皮素-1、一氧化氮、一氧化氮合酶、B 型內(nèi)皮肽受體及移動抑制因子在大鼠肝肺綜合征作用中的初步研究[J/CD]. 中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2010，4(10):1854-1859

[7] Blendis L，Wong F. The hyperdynamics Circulation in cirrhosis: an over-view[J]. Pharmacol Thera，2001，89(3):221

[8] 胡國信，朱劍芳，張倫理，等. 肝硬化門脈系統(tǒng)血流動力學(xué)與血漿胰高血糖素的關(guān)系[J]. 實用臨床醫(yī)學(xué)，2008，9(11)：1-2

[9] 馬駛，劉冰熔. 門靜脈高壓藥物治療的新進展[J]. 世界華人消化雜志，2008，16(33):3775-3781

[10] Laleman W,Nevens F. Cirrhotic portal hypertension:current and furture medical therapy for primary and secondary prevention of variceal bleeding[J]. Minerva medica,2006,97(4):325

[11] Bosch J. Prevention and treatment of variceal hemorrhage[J]. P RHealth Sci J，2000，19(1):57-67

[12] 鐘邱，全冰，高翔. 丹參與三七對四氯化碳致大鼠急性肝損傷的保護作用[J]. 右江醫(yī)學(xué)，2004，32(4)：306-308

[13] 李新榮,胡堅方. 丹參抗肝纖維化作用機制研究進展[J]. 現(xiàn)代診斷與治療，2008,19(1):30-33

[14] 李軼西，時昭紅. 復(fù)方丹參滴丸與普萘洛爾聯(lián)用預(yù)防肝硬化門脈高壓致食管靜脈曲張破裂出血療效觀察[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2009，17(5):316-318

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.06.026

R575.2

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1008-8849(2015)06-0640-02

2013-12-15