2型糖尿病與認知功能障礙

張赟賢(綜述)，范國洽，周亞茹(審校)

(河北醫科大學第三醫院內分泌科，河北 石家莊 050051)

·綜述·

2型糖尿病與認知功能障礙

張赟賢(綜述)，范國洽，周亞茹*(審校)

(河北醫科大學第三醫院內分泌科，河北 石家莊 050051)

[關鍵詞]糖尿病，2型；認知障礙；綜述文獻

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.04.042

隨著我國人口老齡化進程的加速，認知功能障礙的患病率逐漸增加，認知功能障礙是指不同程度的認知功能受損，最嚴重的程度為癡呆，包括血管性癡呆、阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)等。癡呆是老年人最常見、最嚴重的疾病之一，給患者家庭和社會帶來沉重負擔。研究顯示，2型糖尿病是認知功能障礙的危險因素，糖尿病患者癡呆患病率是非糖尿病人群的1.5~2倍，糖尿病可加速輕度認知功能障礙到癡呆的發展過程[1-3]。現就2型糖尿病患者與認知功能障礙的發病機制綜述如下。

1高血糖

長期的高血糖可增加氧自由基損傷，引起代謝紊亂，使炎癥因子水平升高，產生糖基化終末產物(advanced glycation end products,AGE)等影響神經系統。研究證實，空腹血糖每升高1 mmol/L，簡易智能狀態量表(mini-mental state examination，MMSE)評分就降低0.06分(P<0.01)[4]。糖化血紅蛋白是紅細胞內的血紅蛋白與血糖結合的產物，是反映糖尿病嚴重程度的重要指標。Cukierman-Yaffe等[5]證實，糖化血紅蛋白每增高1%，患者數字符號學習測試評分平均下降1.75分(-1.22~-2.28，P<0.01)、MMSE評分平均下降0.2分(-0.11~-0.28，P<0.01)。表明長期、慢性高血糖可影響認知功能。

Ramos-Rodriguez等[6]利用Morris水迷宮測定db/db小鼠的空間學習及記憶力，發現14周時db/db小鼠出現輕微的認知功能降低，26周時db/db小鼠的記憶力、分析力明顯低于對照組，14及26周時db/db小鼠腦組織質量較對照組明顯減低，甲酚紫染色顯示db/db小鼠大腦皮層及海馬區呈漸進性萎縮(海馬是神經中樞記憶回路的重要結構，與記憶、學習有關)；Tau蛋白是一種對微管的形成起促進和穩定作用的微管相關蛋白，AD患者腦中Tau蛋白過度磷酸化形成的神經元纖維纏結(neurofibrillary tangles，NETs)，可失去維持微管穩定的作用，是AD的主要病理特征之一；與對照組相比，26周時db/db小鼠大腦皮層及海馬區的Tau蛋白磷酸化水平升高2.5倍。該研究證實長期高血糖影響認知功能，其原因可能與長期高血糖引起腦組織改變有關。

2低血糖

2012年ACCORD研究[7]指出：在3年半的隨訪期內>55歲的2型糖尿病患者若發生一次嚴重低血糖，反映認知功能的數字符號替換測驗量表積分較對照組平均降低5分，表明低血糖與認知功能減退密切相關。

3血糖波動

血糖波動是指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的不穩定狀態，正常人血糖波動為(1.3±0.5) mmol/L，糖尿病患者的血糖波動次數與幅度增加，血糖波動可達(5.7±1.6) mmol/L[8]。Rizzo等[9]分析了121例門診2型糖尿病患者的血糖水平(應用動態血糖監測系統評價全天血糖波動情況)、MMSE及連續測驗、數字廣度測驗綜合得分情況，結果顯示全天血糖波動水平和MMSE得分呈顯著負相關(r=-0.83,P<0.01)，血糖波動與連續測驗、數字廣度測驗綜合得分情況也呈顯著負相關(r=-0.68,P<0.01)。血糖波動所致認知功能障礙的可能原因為：①氧化應激，體內高血糖波動會增強氧化應激反應，氧化應激導致的自由基產生增多，可損傷血管內皮細胞，促進脂質過氧化，在2型糖尿病腦血管病的發病中起核心作用，大腦消耗身體20%的氧，但腦內的抗氧化物質含量較低，易發生氧化的不飽和脂肪酸和兒茶酚胺較多，因此，大腦比身體的其他器官更容易受到氧化損傷，上述原因可導致糖尿病患者認知功能障礙的發展；②內皮功能障礙，一項有關血糖波動對2型糖尿病大鼠內皮細胞功能影響的研究發現，2型糖尿病大鼠血糖波動可以促進內皮素1、腫瘤壞死因子和可溶性細胞間黏附因子水平顯著升高，從而加速細胞凋亡，導致神經系統損傷[10]；③血糖波動時的低血糖也會影響認知功能。

4胰島素抵抗及高胰島素血癥

胰島素抵抗是2型糖尿病的病理特征之一，其早期表現為高胰島素血癥。

β淀粉樣蛋白異常沉淀形成的老年斑是AD的另一特征性病理改變，神經毒性的β淀粉樣蛋白可直接作用于神經突觸使其功能下降，β淀粉樣蛋白的沉積不僅與神經元的退行性病變有關，而且可以激活星型膠質細胞和小膠質細胞，導致血腦屏障發生破環和微循環變化等病理事件，是AD患者腦內老年斑周邊神經元變性和死亡的主要原因。胰島素降解酶不僅是體內降解胰島素的酶，也是降解β淀粉樣蛋白的主要酶，在高胰島素水平下，β淀粉樣蛋白與胰島素競爭胰島素降解酶，由于胰島素降解酶對胰島素的親和力較β淀粉樣蛋白高，因此，高胰島素水平可使β淀粉樣蛋白清除降低，導致β淀粉樣蛋白沉積增多，出現認知功能下降[11]。表明慢性高胰島素血癥與中樞神經系統中由于β淀粉樣蛋白的沉積和清除減少導致的認知損害以及神經退行性改變有關。

Willette等[12]對372例無癥狀胰島素抵抗者進行為期4年的跟蹤研究，結果發現，胰島素抵抗與頂葉腦回和楔前葉、扣帶皮層、前海馬體、海馬旁回、顳極、前額葉腦回灰質體積進行性減少呈正相關，而胰島素抵抗指數與大腦體積呈負相關。因此，胰島素抵抗可引起內側顳葉萎縮及大腦灰質減少，導致認知功能障礙。

5AGE

糖尿病患者在長期高糖刺激下，體內蛋白質和脂質發生非酶糖基化，導致多種異構體在體內蓄積，稱為AGE。這些非酶糖化/蛋白的氧化/脂質在血管壁聚積，是AGE受體信號轉導的配體，可引發一系列的炎癥反應。AGE生成后沉積在血漿和組織中，性質穩定，不易被機體清除。因此，若體內生成AGE過多，會影響機體組織器官的正常功能，導致疾病發生。

Chen等[13]以MoCA評分作為評價認知功能障礙標準，分析101例住院2型糖尿病患者血清AGE水平與認知功能障礙的關系，結果顯示，MoCA得分與血漿AGE水平呈負相關(r=-0.275，P=0.005)。Valente等[14]發現，與單純AD患者相比，糖尿病伴發AD者的AGE水平、β淀粉樣蛋白沉積、Tau蛋白磷酸化水平明顯升高。高AGE水平導致認知功能障礙的可能原因為：①AGE可直接或通過與其受體RAGE結合，間接引起氧化應激反應，使核因子κB及其靶基因表達上調，導致炎癥反應及神經系統的損傷；②AGE引起血管內皮細胞損傷，增加血管的滲透性，增加AGE在血管壁的聚集，導致管壁硬化，增加腦血管病風險，進而引起認知功能障礙；③AGE可致活性氧(reactive oxygen species，ROS)及自由基產生過多，從而損傷神經系統[15]；④AGE對神經細胞的直接毒性作用，將AGE加入培養液中，可觀察到神經元的死亡，且可被AGE-2特異性抗體所抑制，而AGE-2比其他種類的AGE對神經元的毒性更為明顯，低水平的糖基化AGE可促進ROS的形成，而高水平的糖基化AGE可直接導致小神經膠質細胞和星形膠質細胞凋亡[16];⑤AGE可增加β淀粉樣肽的沉積，誘導Tau蛋白磷酸化[17]，導致AD。

6高同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)血癥

胰島素對氨基酸代謝有重要作用，胰島素抵抗或缺乏可能是糖尿病患者Hcy代謝獲得性障礙的原因之一[18]。另外，糖尿病患者因胃輕癱，口服降糖藥等使體內維生素B12和葉酸吸收減少，導致血中Hcy水平較高。高Hcy血癥可能是認知功能損害的獨立危險因素。高Hcy血癥在認知功能損害中的機制可能為：①高Hcy血癥通過抑制s腺苷高半胱氨酸分解，導致細胞內腺苷濃度下降、s腺苷高半胱氨酸水平升高，促進動脈粥樣硬化的發生，動脈粥樣硬化可使認知功能下降，導致AD；②高Hcy血癥可能通過減少蛋白磷酸酶2A異三聚體形成，導致Tau蛋白過度磷酸化，增強β淀粉樣蛋白的神經毒性，使神經元對損害和凋亡更為敏感；③高Hcy血癥可促使氧自由基和過氧化氫生成，引起血管內皮損傷和毒性作用，使患者易患AD；④Hcy直接損傷與認知功能相關的神經細胞，Hcy及其酸性衍生物是谷氨酸及N-甲基-D-天冬氨酸類似物，可競爭性與N-甲基-D-天冬氨酸受體結合，這些衍生物作為谷氨酸受體激動劑[19]，提高谷氨酸鹽的興奮性而損傷神經元；⑤高Hcy可導致海馬、腦白質的萎縮，從而影響認知水平，導致認知功能障礙[20]。

綜上所述，糖尿病患者的長期高血糖、治療過程中發生的低血糖、胰島素抵抗、高Hcy血癥等，是認知功能障礙的高危因素。隨著我國人口老齡化進程的加速及糖尿病患病率的增加，糖尿病對認知功能障礙的影響愈發明顯，因此明確糖尿病患者發生認知功能障礙的相關危險因素，從而進行早期干預，以減輕患者和社會負擔，是當前的重要任務。

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(本文編輯：趙麗潔)

[收稿日期]2014-10-15；[修回日期]2014-12-29

[作者簡介]張赟賢(1980-)，女，河北鹿泉人，河北醫科大學第三醫院醫學碩士研究生，從事內分泌疾病診治研究。 *通訊作者。E-mail：zhouyaru_hc@163.com

[中圖分類號]R587.1

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2015)04-0492-03