呼出氣一氧化氮在兒童哮喘管理中的作用

顧劍華，金曉群，徐艷娜，桂麗瓊，李永蓮，金 殊(上海市普陀區人民醫院兒科，上海 200060)

呼出氣一氧化氮在兒童哮喘管理中的作用

顧劍華，金曉群，徐艷娜，桂麗瓊，李永蓮，金 殊
(上海市普陀區人民醫院兒科，上海 200060)

目的 探討哮喘患兒呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)在兒童哮喘管理中的作用。方法 選取未規范治療的哮喘患兒60例(哮喘組)和同期40例健康兒童(對照組)。哮喘組患兒給予6個月的沙美特羅氟替卡松氣霧劑(Shah Mette Lo fluticasone propionate aerosol,商品名：舒利迭，50 μg/100 μg，bid)治療，檢測治療前及治療后6個月的FeNO、血清嗜酸陽離子蛋白(eosinophile cationic protein，ECP)、血清總免疫球蛋白E(total serum immunoglobulin E,IgE)及肺功能指標FEVl占預計值百分比(FEVl%)。結果 治療前，哮喘組FeNO、ECP及IgE均明顯高于對照組(均P<0.01)，FEVl%明顯低于對照組(P<0.01)。與治療前比較：哮喘組治療6個月后的FeNO、ECP及IgE顯著降低(均P<0.01)，但仍高于對照組(均P<0.01)；FEVl%水平明顯升高(P<0.01)，但與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療前哮喘組FeNO與血清ECP、IgE呈正相關(r=0.850，P=0.000；r=0.689，P=0.000)，與FEVl%無相關性(r=-0.216，P=0.097)。治療6個月后，FeNO仍與血清ECP呈正相關(r=0.665，P=0.000)，而與FEVl%、IgE無相關性(r=0.185,r=0.226;P>0.05)。結論FeNO是一種較理想的反映氣道嗜酸性炎癥的生物學指標，有助于評估哮喘的控制情況。

呼出氣一氧化氮； 哮喘； 哮喘管理； 兒童

支氣管哮喘是兒童最常見的慢性氣道炎癥性疾病，它的炎性過程由嗜酸性粒細胞、肥大細胞和T淋巴細胞、中性粒細胞等多種細胞和細胞組分參與。其患病率和病死率呈逐年上升趨勢。以往對哮喘控制的評價指標主要靠臨床癥狀及肺功能的監測，而哮喘治療及管理的根本目標是控制氣道炎癥，評估氣道炎癥程度，對判斷哮喘病情、指導治療以及判斷預后具有重要意義。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)作為一種簡便無創的生物學指標，可以有效地監測氣道的炎癥程度，易于為兒童及家長接受，從而規范管理哮喘兒童。上海市普陀區人民醫院兒科對60例哮喘患兒采用沙美特羅氟替卡松氣霧劑(Shah Mette Lo fluticasone propionate aerosol)治療，觀察治療前后FeNO、血清嗜酸陽離子蛋白(eosinophile cationic protein，ECP)、血清總免疫球蛋白E(total serum immunoglobulin E,IgE)及肺功能指標FEVl占預計值百分比(FEVl%)的變化，旨在探討FeNO在兒童哮喘管理中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2012年3月至2014年3月就診于本科哮喘門診的患兒60例(哮喘組)，其中男43例，女17例，平均年齡(8.98±2.27)歲。急性發作期37例，非急性發作期20例，緩解期3例。入選標準：1)所有入選患兒符合我國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[1]中制定的哮喘診斷標準；2)年齡在5～14歲；3)近4周內未吸入或全身用糖皮質激素進行治療；4)受試者親屬簽署知情同意書。選擇同期就診于本科的非呼吸道疾病患兒40例為對照組，其中男25例，女15例，平均年齡(7.96±1.97)歲。對照組兒童無濕疹、過敏性鼻炎、支氣管哮喘等特應性疾病史，無過敏性疾病家族史，近2周內無呼吸道感染病史。2組年齡、性別、身高、體質量比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

研究方案經醫院倫理委員會批準。

組別n性別/例男女年齡/歲身高h/cm體質量m/kg哮喘組6043178．98±2．27135．9±13．9034．3±11．30對照組4025157．96±1．97130．5±13．0830．9±11．89χ2/t1．7801．1001．3521．2510．864P0．1120．1850．1920．2260．399

1.2 治療方法

哮喘組患兒均吸入沙美特羅氟替卡松氣霧劑(商品名：舒利迭，葛蘭素史克制藥廠生產，批號：R541320，50 μg/100 μg·撳-1)，早晚各1撳，療程6個月。治療后6個月再次測定FeNO、血清ECP及IgE。

1.3 檢測方法

1.3.1 FeNO的測定

FeNO采用尚沃生物科技有限公司生產的納庫侖一氧化氮分析儀測定。受試者呼出氣流速恒定在50 mL·s-1，重復3次，取平均值。測試患兒在測定前1 h內未進食含氮食物、蔬菜和飲料，無主動和被動吸煙，無劇烈運動。

1.3.2 FEVl的測定

FEVl的測定使用日本產的Multi-Functional SPIROMETER HI-801肺功能儀，記錄FEVl%，重復測定5次，取最佳值。

1.3.3 ECP的測定

抽取外周空腹靜脈血2 mL，用酶聯免疫吸附法測定血清中ECP濃度。

1.3.4 總IgE的測定

抽取外周空腹靜脈血2 mL，用酶聯免疫吸附法測定血清總IgE。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組FeNO、ECP、FEV1及IgE的比較

治療前，哮喘組FeNO、ECP及IgE均明顯高于對照組(均P<0.01)，FEVl%明顯低于對照組(P<0.01)。詳見表2。

治療6個月后，哮喘組的FeNO、ECP及IgE顯著于治療前(均P<0.01)，但仍高于對照組(均P<0.01)；FEVl%水平明顯高于治療前(P<0.01)，但與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

2.2 哮喘組治療前后各項檢測指標間的相關性

哮喘組治療前FeNO與血清ECP、IgE呈正相關(r=0.850，P=0.000；r=0.689，P=0.000)，與FEVl%無相關性(r=-0.216，P=0.097)。治療6個月后，FeNO仍與血清ECP呈正相關(r=0.665，P=0.000)，而與FEVl%、IgE無相關性(r=0.185,r=0.226;P>0.05)。

組別n時間FeNO/×10-9ECPρ/(μg·L-1)FEV1%/%IgE/(U·mL-1)哮喘組60治療前53．23±26．55*21．57±3．03*78．92±21．11*478．95±167．83*治療后6個月20．93±9．86＊△7．19±1．96＊△99．15±10．27△388．39±156．72＊△對照組4010．29±5．254．88±1．2397．56±7．9280．20±18．34F45．87687．43220．60062．754P0．0000．0000．0000．000

*P<0.01與對照組比較，△P<0.01與哮喘組治療前比較。

3 討論

一氧化氮(nitric oxide，NO)是一種體內多種組織或細胞產生的具有多種生物活性的無機小分子，它是通過一氧化氮合酶(NOS)作用于底物L-精氨酸產生的。NOS最少有3種不同的同工酶：神經性NOS(nNOS)、內皮細胞NOS(eNOS)和誘導型NOS(iNOS)。iNOS在正常生理狀態下不表達。嗜酸粒細胞和巨噬細胞、肥大細胞、中性粒細胞等多種炎癥細胞能上調誘導型一氧化氮過度表達，使其轉錄明顯提高，從而產生大量NO。在氣道中NO被認為是哮喘炎癥反應前介質，FeNO水平的增加反映氣道的炎癥[2-3]。Gustafsson等[4]1991年報道在呼出氣體中檢測到NO，Alving等[5]在1993年報道哮喘患者FeNO比正常人明顯升高。2005年美國胸科協會(ATS)與歐洲呼吸學會(ERS)聯合制定了FeNO應用指南[6]，2011年再次推出臨床實踐指南[7]。FeNO作為“炎癥尺度”，具有安全、快速、可重復檢測等優點，被廣泛用于臨床。

支氣管哮喘的本質是以嗜酸性粒細胞為主的慢性氣道炎癥。嗜酸性粒細胞是哮喘患者下氣道的主要炎癥細胞[8]，在氣道慢性結構改變中起主要作用。IgE抗體主要存在于具有過敏體質的個體的血清中，支氣管哮喘是IgE介導的Ⅰ型變態反應性疾病。吸入變應原可以在體內誘導產生相應的特異性IgE，這些IgE可以與各種炎性細胞表面的IgE受體結合，從而激活這些細胞釋放炎性物質參與支氣管哮喘發病的各個環節，IgE的增加與哮喘的觸發有關，亦與哮喘的嚴重程度有關。過敏性哮喘患者的FeNO水平高于非過敏性患者，這與其接觸過敏原后所致的遲發性過敏反應有關[9]。FEVl是目前臨床評價哮喘病情和分期最常用的客觀指標[10]，它反映氣道的阻塞程度，即氣道的通氣功能障礙，也被用來反映哮喘發作的嚴重程度。但發作期嚴重程度并非同氣道炎癥的嚴重程度相一致。

吸入性糖皮質激素治療(inhaled corticosteroids,ICS)是公認的針對持續性哮喘最有效的抗炎治療，它可以單用或與長效β2受體激動劑聯用作為一線治療方案。糖皮質激素可以抑制iNOS的誘導作用,故而使用激素治療后會出現FeNO水平的下降。FeNO水平與激素治療的療效之間存在顯著的相關性(r=0.586,P=0.0003)[11]，因此,在治療哮喘中FeNO可作為評估激素治療療效的指標。目前支氣管哮喘的治療目標已從以前的解除支氣管痙攣轉變為控制氣道炎癥。醫生通常依據患者的癥狀和肺功能來制訂和調整治療方案，但這些并不能直接反映氣道炎癥[12-13]。

本研究發現，在舒利迭治療前，哮喘組FeNO與血清ECP及IgE呈正相關，而在治療6個月后，FeNO與血清ECP仍呈正相關，提示FeNO可以反映支氣管哮喘患者氣道嗜酸性炎癥水平。Zietkowski等[14]亦證實支氣管哮喘患者FeNO與外周血、痰液、肺泡灌洗液或支氣管內膜中嗜酸性粒細胞計數呈明顯正相關，并與氣道高反應性程度、支氣管痙攣嚴重程度相關。Kovesi等[15]研究發現，伴有過敏性體質的哮喘患兒FeNO濃度高于非過敏性體質的哮喘患兒。

本研究亦證實，哮喘組FeNO在治療前后與FEVl%并無相關性，吸入舒利迭6個月后，哮喘組FEVl%與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，而此時哮喘組的FeNO及血清ECP、IgE與對照組比較，差異仍有統計學意義(P<0.05)。這表明肺功能測定與氣道炎癥之間無顯著的相關性，無臨床癥狀及肺功能結果正常可能并不是哮喘患兒各方面完全正常的表現，患兒經激素抗炎治療后，癥狀得到控制，肺功能恢復正常，但氣道炎癥始終存在。

綜上所述，FeNO可較理想地反映氣道炎癥，與傳統的評價方法結合起來，能更好地控制和指導哮喘的治療[16-17]。

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(責任編輯：鐘榮梅)

Application of Fractional Exhaled Nitric Oxide in Management of Childhood Asthma

GU Jian-hua,JIN Xiao-qun,XU Yan-na，GUI Li-qiong,LI Yong-lian，JIN Shu
(DepartmentofPediatrics,PutuoDistrictPeople’sHospital,Shanghai200060,China)

Objective To discuss the application of fractional exhaled nitric oxide(FeNO) in the management of childhood asthma.Methods Sixty asthmatic children without standard medication treatment were treated with Shah Mette Lo fluticasone propionate aerosol(Seretide,50 μg/100 μg,bid).In addition,40 healthy children were recruited as controls.The FeNO,serum eosinophil cationic protein(ECP),total serum immunoglobulin E(IgE) and forced expiratory volume in one second(FEVl) percent predicted (FEVl%) were determined before and after treatment for 6 months.Results Compared with control group,levels of FeNO,ECP and IgE increased before and after treatment but FEVl% decreased before treatment in asthmatic group(P<0.01).After treatment for 6 months,levels of FeNO,ECP and IgE decreased but FEVl% increased in asthmatic group(P<0.01).There was no significant difference in FEVl% between the two groups after treatment(P>0.05).Before treatment,FeNO levels were positively correlated with ECP levels(r=0.850，P=0.000) and IgE levels(r=0.689，P=0.000),but were not correlated with FEVl%(r=-0.216，P=0.097) in children with asthma.After treatment for 6 months,FeNO levels were still positively correlated with ECP levels(r=0.665，P=0.000),but were not correlated with FEVl%、IgE(r=0.185,r=0.266;P<0.05) in children with asthma.Conclusion FeNO is an ideal biological indicator reflecting eosinophilic airway inflammation,which can help to assess the control of asthma.

fractional exhaled nitric oxide; asthma; management of asthma; children

2014-11-08

2012年上海市普陀區衛生系統自主創新項目(普KW12303)

顧劍華(1975—)，女，本科，主治醫師，主要從事兒童支氣管哮喘的研究。

金曉群，主任醫師，E-mail:jinxiaoqun2@sina.com。

R725.6

A

1009-8194(2015)04-0056-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.04.024