根除幽門螺桿菌治療對類風濕關節炎患者血清IL-8、IL-18 水平的影響①

柳貴梅 周雪蓮 趙巧鳳 (河北涉縣醫院血液風濕免疫科，涉縣 056400)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染作為慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等的重要致病因素，已經廣為人知，其與多種胃腸道外疾病的關系近年來也逐漸受到人們的重視。有研究認為Hp 感染可能導致自身免疫性疾病，眾多細胞因子如IL-1、6、8、10、12 等可能參與了Hp 的致病［1］。國外有研究認為類風濕關節炎(RA)患者Hp 感染率較普通人群高，而根除HP 治療可能使RA 患者的病情得到控制［2］，而國內還鮮有這方面的報道。近年研究顯示細胞因子的分泌異常在RA 的發病中起著重要作用，IL-18、IL-8 等細胞因子都直接或間接地參與了RA 的免疫反應、炎性反應和免疫損傷［3，4］。本研究旨在探討根除Hp 治療對RA 患者IL-8、IL-18 水平的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2005 年1 月至2010 年1 月就診于我院門診的RA 患者140 例，其中男22 例，女118例，年齡21～73 歲，平均(48.3±8.9)歲，所有病例均經檢查證實，符合1987 年美國風濕病學會的RA診斷標準，臨床資料齊全且疾病處于活動期。以下4 項中有3 項符合，即可診斷為活動期RA:①晨僵45 min 以上;②ESR ＞20 mm/h;③關節腫脹≥3;④關節壓痛≥9，并排除以下情況:半年內接受過其他改善病情藥物治療者;有嚴重心、肝、腎重要器官疾病者;有消化性潰瘍者;有該類藥物過敏者。有使用免疫抑制劑禁忌者;妊娠期，哺乳期女性。

1.2 方法

1.2.1 所有患者均采用 14-C 尿素呼氣試驗進行Hp 檢測，依據14-C 尿素呼氣試驗結果分為Hp(+)組和Hp(-)組。Hp(+)組的患者依據是否進行抗Hp 治療分為對照組和抗Hp 組。所有患者常規給予甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺胺吡啶、非甾體類消炎鎮痛藥治療，抗Hp 組加用抗Hp 治療，所用藥物:阿莫西林1.0 g，2 次/d，克拉霉素0.5 g，2 次/d，奧美拉唑20 mg，2 次/d，療程1 周。對照組在研究期間不用抗菌素、鉍劑。其中Hp(+)組96 例，Hp(-)組44 例，抗Hp 組48 例，對照組48 例。患者在治療前及治療后12 周門診隨訪。所有患者于治療前及治療后12 周抽血化驗血沉、C 反應蛋白、類風濕因子、IL-8、IL-18。

1.2.2 標本采集 采集檢測者靜脈血(空腹)5 ml，室溫下靜置1 h，3 000 r/min 離心分離血清，-70℃冰箱保存待檢。

1.2.3 ELISA 監測血清IL-8、IL-18 水平 本研究所用血清IL-8、IL-18 試劑盒購自Genzyme 公司，采用ELISA 檢測血清中IL-8、IL-18 的水平，操作按試劑盒說明書進行。

1.3 觀察指標 療效指標:(1)關節腫脹數;(2)關節痛/壓痛數;(3)晨僵時間;(4)雙手握力;(5)血沉(ESR);(6)C 反應蛋白(CRP);(7)類風濕因子(RF)。療效判斷:7 項指標中4 項或4 項以上有效。

1.4 統計學處理 利用SPSS11.0 軟件進行統計分析。計量資料采用t 檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組總體療效比較 治療12 周后，Hp(-)組、抗Hp 組的有效率均高于對照組(84.09% vs 62.50%，χ2=5.41，81.25% vs 62.50%，χ2=4.17，P ＜0.05)，見表1。

2.2 主要觀察指標變化情況 在治療前，三組患者的臨床癥狀(如晨僵、關節壓痛數、關節腫脹數、雙手握力等)、實驗室指標(ESR、CRP、RF)差異均無統計學意義(P ＞0.05)，在治療12 周后，三組患者的以上觀察指標均較治療前顯著改善(P ＜0.05)。Hp(-)組、抗Hp 組患者的晨僵、關節壓痛數、關節腫脹數、雙手握力等臨床癥狀較對照組改善更為明顯，Hp(-)組、抗Hp 組患者ESR、CRP、IL-8、IL-18水平較對照組低，但三組患者RF 水平相比較差異無統計學意義。見表2。

3 討論

Hp 是一種定殖于人胃黏膜并可引起不同胃、十二指腸疾病的革蘭陰性細菌，其致病機制是一個復雜的過程，除了通過其黏附特性以及各種毒力因子造成對胃黏膜的直接損傷外，宿主免疫應答的異常可能是一個重要的致病機制。有研究認為，Hp 感染可能與多種自身免疫性疾病，如特發性血小板減少性紫癜有關［5］。而目前認為RA 的發生發展也是多因素所致免疫機制異常，病原菌感染尤其是病毒、細菌感染為啟動因子。Yamanishi 等［6］研究發現Hp感染與風濕性疾病密切相關。

表1 治療后Hp(-)組、抗Hp 組與對照組有效率的比較Tab.1 Comparison of efficient after treatment between Hp (-)group and anti-Hp group and control group

表2 治療組與對照組各項觀察指標的比較Tab.2 Comparison of observation indexes between treatment group and control group

Zentilin 等［7］研究發現根除Hp 治療可能降低RA 患者疾病的嚴重程度，血沉和CRP 均是反映RA活動性的指標，此外，近年研究發現IL-8、IL-18 與RA 的活動性和疾病發展過程密切相關，參與了RA發病過程:如誘導炎癥反應，刺激NK 細胞產生γ-干擾素［8］，誘導T 淋巴細胞表達FasL 分子，增強其細胞毒作用，促進T、B 淋巴細胞的凋亡，參與自身免疫性疾病的發病過程［9］，可以增強細胞毒性T 細胞、NK 細胞的殺傷性，促進吞噬功能，導致組織器官損傷，參與RA 發病和炎癥反應［10］。

本研究發現Hp(-)組、抗Hp 組的有效率均高于對照組，治療后Hp(-)組、抗Hp 組的臨床癥狀如晨僵、關節壓痛數、關節腫脹數、雙手握力等臨床癥狀較對照組改善更為明顯，且血ESR、CRP、IL-8、IL-18 水平較對照組明顯下降，提示是否合并Hp 感染對RA 患者的療效有直接影響，而根除HP 治療可從一定程度上提高療效。這有可能為今后RA 的治療提供新的方向。

［1］李軍霞，溫鴻雁，李小峰.幽門螺桿菌感染與風濕性疾病的研究現狀［J］.中華風濕病學雜志，2006，10(8):504-506.

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［3］Xu L，Feng X，Tan W，et al.IL-29 enhances Toll-like receptor-mediated IL-6 and IL-8 production by the synovial fibroblasts from rheumatoid arthritis patients［J］.Arthritis Res Ther，2013，15(5):R170.

［4］Ahn JK，Huang B，Bae EK，et al.The role of α-defensin-1 and related signal transduction mechanisms in the production of IL-6，IL-8 and MMPs in rheumatoid fibroblast-like synoviocytes［J］.Rheumatology (Oxford)，2013，52(8):1368-1376.

［5］Gasbarrini A，Franceschi F.Does H.Pylori infection play a role in idiopathic thrombocytopenic purpura and in other autoimmune diseases?［J］.Am J Gastroenterol，2005，100(6):1265-1270.

［6］Yamanishi S，Iizumi T，Watanabe E，et al.Implications for induction of autoimmunity via activation of B-1 cells by Helicobacter pylori urease.［J］Infect Immun，2006，74(1):248-256.

［7］Zentilin P，Seriolo B，Dulbecco P，et al.Eradication of Helicobacter pylori may reduce disease severity in rheumatoid arthritis［J］.Aliment Pharmacol Ther，2002，16(7):1291-1299.

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［10］Lun SW，Wong CK，Tam LS，et al.Decreased ex vivo production of TNF-alpha and IL-8 by peripheral blood cells of patients with rheumatoid arthritis after infliximab therapy［J］.Int Immunopharmacol，2007，7(13):1668-1677.