糖尿病腦梗死急性期TF、TFPI 水平與其病情嚴重程度的關系①

章 立 洪 慶 金友雨 蔡海波 (溫嶺市第一人民醫院神經內科一病區，溫嶺 317500)

腦梗死為糖尿病(Diabetes mellitus，DM)腦血管并發癥之一［1］。凝血因子活性增高所導致的高凝狀態，被認為是糖尿病導致腦血管事件的重要原因［2］。組織因子(Tissue factor，TF)是外源性凝血途徑的啟動因子，在機體生理性止血及病理性血栓形成的過程中起重要作用［3］。組織因子途徑抑制物(Tissue factor pathway inhibitor，TFPI)是目前唯一能生理性抑制TF 啟動的外源性凝血途徑的一種內源性抗凝蛋白，可以調節TF 的活性［3］。目前少量研究已證實TF 水平的升高參與了糖尿病腦梗死的發生［4］，而關于TFPI 水平在糖尿病腦梗死時的變化相關報道甚少。對心肌梗死患者的研究發現，TF 和TFPI 活性在一定程度上能反映血管病變的嚴重性，并能對疾病轉歸做出判斷［5］，但TF 和TFPI 與糖尿病腦梗死患者病情嚴重程度的關系尚不清楚。因此，本文擬觀察糖尿病腦梗死急性期TF、TFPI 的變化，并探討TF、TFPI 與糖尿病腦梗死患者病情嚴重程度的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012 年10 月至2014 年10月在溫嶺市第一人民醫院神經內科就診的糖尿病病史10 年以上、發病72 h 內的首次發作的腦梗死患者為研究對象。納入標準:①符合《各類腦血管病診斷要點》中腦梗死診斷標準［6］;②糖尿病病史10年以上、發病時間＜72 h 的首次發作的腦梗死患者;③入院前尚未經過治療。排除標準:①臟器功能不全、腫瘤、血液系統疾病者;②使用抗凝、抗血小板藥物者;③妊娠或哺乳婦女。共226 例患者納入本研究，其中男121 例，女105 例，年齡(63.99±6.41)歲;合并高血壓者93 例(41.15%)，合并高脂血癥者96 例(42.48%)。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標及檢測方法 包括①一般情況:性別、年齡、高血壓、糖尿病、腦卒中次數、吸煙史、身高、體重，并計算體重指數(體重/身高2);②TF、TFPI:患者入院后次日清晨采集空腹靜脈血5 ml，2 500 r/min離心10 min，分離血清，-80℃冰箱保存備用。采用雙夾心酶聯免疫吸附測定檢測TF、TFPI，試劑由上海盈公生物技術有限公司生產;③膽固醇、甘油三酯:患者入院后次日清晨采集空腹靜脈血5 ml，全自動生化儀(AU2700 日本OLYMPUS 公司)自動檢測。

1.2.2 病情嚴重程度評價 根據美國國立衛生研究院卒中評分(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評價糖尿病腦梗死患者的病情嚴重程度。NIHSS 從意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視癥等方面評價腦梗死患者的病情嚴重程度，NIHSS評分≤12 分提示病情相對較輕，NIHSS 評分＞12 分提示病情相對較重。

1.3 統計學處理 使用SPSS18.0 版統計學軟件，計量資料以±s 表示，組間比較采用t 檢驗;計數資料用構成比表示，組間比較采用χ2檢驗;雙變量正態分布資料用Pearson 進行相關分析，非正態分布用Spearman 進行相關分析;多元回歸分析采用多元線性回歸分析，檢驗水準為雙側檢驗，α=0.05，P ＜0.05 表明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 糖尿病腦梗死患者病情嚴重程度影響因素的單因素分析 NIHSS 評分≤12 分組TF、TFPI、TF/TFPI、膽固醇和甘油三酯均顯著低于NIHSS 評分＞12 分組，差異有統計學意義(均P ＜0.01);兩組在年齡、性別、高血壓、吸煙及體重指數等方面比較，差異均無統計學差異(均P ＞0.05)，見表1。

表1 糖尿病腦梗死患者病情嚴重程度影響因素的單因素分析Tab.1 Single factor analysis of influence factors of severity in patients with diabetic cerebral infarction

2.2 糖尿病腦梗死患者病情嚴重程度(NIHSS 評分)與TF、TFPI、TF/TFPI、膽固醇和甘油三酯的相關性分析 NIHSS 評分與TF(r=0.354，P=0.012)、TFPI(r=0.302，P=0.027)、TF/TFPI(r=0.410，P=0.000)、膽固醇(r=0.364，P=0.006)和甘油三酯(r=0.334，P=0.018)顯著正相關。

2.3 糖尿病腦梗死患者病情嚴重程度影響因素的多元線性回歸分析 以NIHSS 評分為應變量，以單因素分析有統計學意義的變量(TF、TFPI、TF/TFPI、膽固醇和甘油三酯)為自變量，進行多元線性回歸分析，結果表明TF、TFPI、TF/TFPI、膽固醇為糖尿病腦梗死患者病情嚴重程度的獨立危險因素，見表2。

表2 糖尿病腦梗死患者病情嚴重程度影響因素的多元線性回歸分析Tab.2 Multiple linear regression analysis of influence factors of severity in patients with diabetic cerebral infarction

3 討論

腦梗死為糖尿病患者最常見的并發癥之一。近年來研究發現，糖尿病可導致凝血機制異常，從而導致糖尿病患者腦梗死發生率為非糖尿病患者的2～5 倍［2］。TF 是一種跨膜糖蛋白，具有促凝活性，是外源性凝血途徑的啟動因子，在機體生理性止血及病理性血栓形成的過程中起重要作用。TFPI 是目前唯一能生理性抑制TF 啟動的外源性凝血途徑的一種內源性抗凝蛋白，可以調節TF 的活性。周喆等［4］研究發現，糖尿病腦梗死患者TF、TFPI 及TF/TFPI 均顯著高于非糖尿病患者，提示外源性凝血功能異常在糖尿病腦梗死發病中可能起重要作用。然而，這方面的研究尚不深入，TF、TFPI 與糖尿病腦梗死患者的疾病嚴重程度有無關系尚不清楚。

本研究發現NIHSS 評分≤12 分組TF、TFPI、TF/TFPI、膽固醇和甘油三酯均顯著低于NIHSS 評分＞12 分組，多元線性回歸分析提示TF、TFPI、TF/TFPI、膽固醇為糖尿病腦梗死患者病情嚴重程度的獨立危險因素。國外Halim 等［7］對不合并糖尿病的急性缺血性腦卒中患者進行研究發現，TF 水平與病情嚴重程度無相關性，本研究與其結果不同。然而，這方面的報道國內外均極其缺乏。分析其原因，本研究納入患者為伴有糖尿病的腦梗死患者，糖尿病病史10 年以上，故糖尿病可能為其腦梗死的重要原因。Sommeijer 等［8］研究發現，糖尿病患者血清TF與其1 年后的微血管或神經系統并發癥存在獨立相關性，Leatham 等［9］研究提示TF 與動脈粥樣硬化程度顯著正相關，提示TF 可能參與了糖尿病腦梗死的發生過程，故本研究發現TF 水平與糖尿病腦梗死患者的病情嚴重程度有關。TFPI 可調節TF 水平，Bogdanov 等［5］研究證實，它在人的冠狀動脈、頸內動脈、主動脈等的粥樣硬化斑塊中與TF 共同表達，故TFPI 與TF 在糖尿病腦梗死患者中均升高，且對其病情嚴重程度具有同向預測作用。TF/TFPI 反映了凝血與抗凝的相互作用，其比值較高提示凝血效應大于抗凝效應。在糖尿病腦梗死患者中TF/TFPI 水平之所以可以與疾病嚴重程度正相關，是因為凝血與抗凝失去平衡，凝血效應加重了腦血管的缺血程度，從而導致病情較重。

綜上所述，本研究提示TF、TFPI 及TF/TFPI 可反映糖尿病腦梗死患者的病情嚴重程度，然而，本研究為單中心研究，病例數不多，未進行長期隨訪，尚存不足。仍需多中心、大樣本、長期隨訪的研究進一步深入研究。

［1］Ichikawa H，Shimizu Y，Kuriki A，et al.The brainstem is at high risk for recurrent noncardioembolic cerebral infarction in association with diabetes mellitus:a hospital-based study［J］.Eur Neurol，2012，6(7):26-32.

［2］Gentile NT，Vaidyula，VR，Kanamalla U，et al.Factor Ⅶa and tissue factor procoagulant activity in diabetes mellitus after acute ischemic stroke:Impact of hyperglycemia［J］.Thromb Haemost，2010，98(5):1007-1013.

［3］嚴蜀華，李素君，葉青躍，等.腦梗死患者血清同型半胱氨酸、超敏C 反應蛋白水平和全血組織因子促凝活性的檢測分析［J］.微循環學雜志，2012，22(1):64-65.

［4］周 喆，劉 寧，谷有全，等.伴糖尿病的腦梗死患者血清組織因子與組織因子途徑抑制物水平的研究［J］.中風與神經疾病雜志，2011，28(5):420-422.

［5］Bogdanov VY，Osterud B.Cardiovascular complications of diabetes mellitus:The tissue factor perspective［J］.Thromb Res，2010，125(2):112-118.

［6］章永強，袁芬芬，應小衛，等.血尿酸和膽紅素及血脂水平與缺血性腦卒中的相關關系研究［J］.中國全科醫學，2011，14(4B):1178-1180.

［7］Halim AG，Hamidon BB，Cheong SK，et al.The prognostic value of tissue factor levels in acute ischaemie stroke［J］.Singapore Med J，2006，47(5):400-403.

［8］Sommeijer DW，Hansen HR，Van OR，et al.Soluble tissue factor is a candidate marker for progression of microvascular disease in patients with Type 2 diabetes［J］.J Thromb Haemos，2006，4(3):574-580.

［9］Leatham EW，Bath PM，Tooze JA，et al.Increased monocyte tissue factor expression in coronary disease［J］.Br Heart J，2009，73(l):10-13.