脂肪因子與慢性腎臟疾病

任智娟 孫良閣 郜惠平

(鄭州大學第一附屬醫院 內分泌科 河南 鄭州 450052)

脂肪組織不僅是儲能器官，還是人體最大的內分泌器官。脂肪組織來源的因子被統稱為脂肪因子，脂肪組織中的脂肪細胞、巨噬細胞、內皮細胞等皆可分泌脂肪因子。目前發現的脂肪因子有50 多種，如瘦素、脂聯素、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor－α，TNF－α)、內脂素、血管緊張素原、轉化生長因子β(transforming growth factor－β，TGF－β)、抵抗素等。隨著對脂肪組織的研究深入，脂肪因子與慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)的關系受到越來越多人的重視，尤其是糖尿病腎病、肥胖相關性腎病、高血壓腎病。腎臟是很多脂肪因子的清除場所，同時也是脂肪因子作用的重要靶器官。脂肪因子通過各種途徑引起血管內皮功能紊亂、腎臟血流動力學改變、腎臟病理生理損害及腎病相關性營養不良，從而影響CKD 的發生、發展及預后?，F就部分脂肪因子與CKD 的相互作用進行討論。

1 瘦素

瘦素是由ob 基因編碼的包含167 個氨基酸的蛋白類激素，分子量約16 KD，主要由脂肪細胞分泌。瘦素在食欲控制、能量平衡、性成熟、造血、骨代謝等方面起重要作用，下丘腦、骨骼肌、心臟、腎上腺、腎臟、脂肪組織、免疫細胞、肝臟、胰腺等組織中均存在瘦素受體［1］。血漿瘦素濃度與體質量指數(body mass index，BMI)呈正相關，女性高于男性。

CKD 患者體內的脂肪組織合成瘦素減少［2］，但血漿瘦素水平反而升高，這主要與腎清除率下降有關。研究表明，血漿瘦素濃度與腎小球濾過率呈負相關［3］。但有趣的是，相同程度的腎功能不全，急性腎損害時血漿瘦素水平的上升幅度弱于慢性腎損害，提示慢性腎病時還有其他因子影響瘦素濃度。對于透析的患者，低通量透析膜對降低血漿瘦素濃度無效，而高通量透析膜和血漿透析可有效緩解腎衰竭患者高血漿瘦素濃度［4］。

與健康人不同，CKD 患者體內的瘦素多以具有生物活性的游離形式存在，并通過激活交感神經［5］、增加腎素－血管緊張素－ 醛 固 酮 系 統(renin－ angiotensin－ aldosterone system，RAAS)活性［6］、影響內皮細胞功能［7－8］、促進腎小球硬化［9］等機制參與CKD 的進程。瘦素能夠使中樞及腎臟交感神經興奮性增強，循環兒茶酚胺分泌增多，血壓升高，心率加快。瘦素還直接增加腎臟血管緊張素Ⅱ受體水平，并使血管緊張素原表達增多，引起腎小球濾過壓升高。研究發現，瘦素可能通過調節血管緊張度、內皮型一氧化氮合酶、細胞內L 精氨酸，導致內皮功能紊亂，引起血管收縮，血壓升高。此外，瘦素也可以直接影響腎臟的結構和功能。瘦素通過與腎臟瘦素受體結合，刺激腎小球內皮細胞增生，并誘導mRNA 表達，使TGF－β 分泌增加;并且刺激腎小球內膜細胞合成Ⅰ型膠原、血管內皮細胞合成Ⅳ型膠原，促進細胞外基質沉積，從而導致腎小球硬化和蛋白尿。

除了加快CKD 的進程，瘦素還使CKD 患者死亡率增加。眾所周知，慢性腎病相關的營養不良可導致CKD 患者死亡率升高，而這種營養不良可能與高瘦素濃度有關。CKD 患者體內的炎癥與高瘦素水平均可減少營養素的攝入，同時，瘦素還可能促進脂肪沉積和肌肉消耗［4，10］。高瘦素血癥還促進動脈粥樣硬化形成，增加心血管事件的發生風險，這一過程與血小板聚集、炎癥、內皮細胞功能失調、中性粒細胞趨化、血管平滑肌細胞增生和游移等有關［11］。通過透析清除瘦素或應用藥物減少瘦素生成，可有效改善CKD 患者的臨床癥狀，例如:食欲減退、營養不良、炎癥，從而改善CKD 患者的生存質量及預后。

2 脂聯素

脂聯素由apM1 基因編碼，包含244 個氨基酸，分子量約30 kD。脂聯素幾乎全部由脂肪細胞分泌。脂聯素的主要生理作用是增加胰島素敏感性，促進糖脂代謝。脂聯素還通過抑制炎癥介質白細胞介素－6 和腫瘤壞死因子產生，并促進抗炎癥介質白細胞介素－10 產生，從而抑制血管炎癥，保護血管功能。肥胖人群的血漿脂聯素濃度低于正常體重人群，男性低于女性，冠心病、糖尿病、高血壓患者低于健康人群。

CKD 患者體內的脂肪細胞表達脂聯素減少，這可能與微炎癥反應狀態、氧化應激增加、交感神經興奮性增強有關［11］。與瘦素相似，腎功能不全的患者血漿脂聯素濃度明顯高于腎功能正常人群，但腎臟在脂聯素代謝中的作用尚不明確。Marcin等［12］研究發現腎病晚期患者在腎移植成功后血漿脂聯素水平明顯下降，提示CKD 患者的高脂聯素血癥可能與脂聯素排出減少有關。

研究顯示，脂聯素不僅對糖尿病和高血壓具有保護作用，而且與糖尿病腎病的發生發展及預后密切相關［13］。脂聯素還與肥胖相關性腎病相關。肥胖引起的脂聯素缺乏可引起炎癥和氧化應激增強，導致足細胞損傷，腎小球硬化，尿蛋白增多，在補充脂聯素后腎功能障礙可逆轉［14］，提示低脂聯素可能導致肥胖患者蛋白尿的發生。Abdallah 等［15］對血漿透析患者進行長期隨訪發現，發生心血管事件的患者血漿脂聯素濃度低于未發生者，提示低血漿脂聯素濃度是其心血管事件發生的風險因素。

3 腫瘤壞死因子

脂肪組織TNF－ α 主要來源于脂肪組織中的巨噬細胞。人類TNF－α 基因位于第6 對染色體上，表達一種分子量為26 kD的膜蛋白，膜蛋白分解為分子量為17KD 的TNF－α 釋放入血，以三聚體的形式存在。

肥胖患者體內脂肪組織表達TNF－α 增多，且與脂肪量平行。TNF－α 可以損傷內皮細胞，并誘導內皮細胞表達細胞間黏附分子－1、白細胞黏附分子－1 等，刺激多種細胞趨化因子釋放，導致粒細胞、單核細胞等炎癥細胞黏附，造成血管內皮功能障礙，促進肥胖患者高血壓的發生，從而影響腎小球硬化的發生和發展［5］。此外，TNF－α 還影響瘦素、脂聯素等脂肪因子的表達和分泌。

4 內脂素

內脂素基因位于染色體7q22.1 和7q31.33 之間，內脂素mRNA 轉錄產物由473 個氨基酸殘基組成，分子量為52 kD。內脂肪具有類胰島素活性，可調節外周組織對胰島素的敏感性，并作用于內臟脂肪，促進脂肪細胞的分化和脂質沉積。

腎功能不全患者的血漿內脂素濃度升高。研究發現，血漿內脂素濃度與血流介導的內皮舒張功能呈負相關，而且還能通過增加內皮細胞黏附分子的表達從而刺激單核細胞黏附在內皮細胞上［8］。此外，血漿透析患者中，血漿內脂素濃度與氨基酸濃度呈負相關［16］，內脂素可能參與了CKD 患者營養不良的發病機制。

5 脂肪局部腎素－血管緊張素系統(RAS)

脂肪組織存在RAS 系統的全部組分:血管緊張素原、腎素、血管緊張素轉化酶、血管緊張素受體Ⅰ、血管緊張素受體Ⅱ［17］。脂肪局部RAS 在脂肪生成、脂肪分解及脂肪組織炎癥方面發揮著重要的作用。脂肪局部RAS 還參與了肥胖相關的高血壓的發病機制［18］。脂肪局部RAS 的活性與體重呈正相關。肥胖患者脂肪局部血管緊張素原水平升高，后者進入血液循環并轉化為血管緊張素Ⅱ，單獨或與瘦素一起激活腎臟RAS系統，促進腎小管鈉重吸收，進而導致肥胖相關高血壓的發生發展，引起高血壓腎損害。

值得注意的是，脂肪組織RAS 活性增加促進脂質形成及細胞分化，增多的脂肪細胞進一步促進RAS 活性，形成惡性循環，促進心血管疾病的發生發展。

6 其他脂肪因子

脂肪組織還分泌許多其他因子，如TGF－β、抵抗素、白細胞介素－6 等。TGF－β 是一種極其重要的致纖維化細胞因子，在腎小球硬化的病理生理機制中起重要作用。臨床研究顯示CKD 患者血漿抵抗素濃度升高，且與腎小球濾過率呈負相關［19］。抵抗素可能引起內皮細胞功能障礙，促進動脈粥樣硬化形成［9］。其他脂肪因子與CKD 的關系尚需更多研究證實。

7 結語

綜上所述，脂肪組織是人體重要的內分泌器官，其分泌的脂肪因子可能單獨或聯合作用于腎臟及全身，參與糖尿病腎病、肥胖相關性腎病、高血壓腎病等慢性腎病的發生、發展及預后，但脂肪因子在CKD 中的作用尚不完全明確。隨著糖尿病、肥胖、高血壓等代謝疾病及其相關腎病發病率的明顯提高，對脂肪組織的深入研究愈發重要，脂肪因子可能為CKD 的防治提供新的途徑。

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