顱內(nèi)動(dòng)脈瘤計(jì)算血流動(dòng)力學(xué)研究的新進(jìn)展

·綜述與講座·

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤計(jì)算血流動(dòng)力學(xué)研究的新進(jìn)展

翟賀鑫袁宇王佳良杜磊劉海鵬王冀偉李春暉

項(xiàng)目來(lái)源：河北省醫(yī)學(xué)適用技術(shù)跟蹤項(xiàng)目(GL2014-63)；河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(編號(hào)：20150065)

作者單位： 071000河北省保定市，河北大學(xué)附屬醫(yī)院

E-mail：lichunhui0321@sina.com

【關(guān)鍵詞】顱內(nèi)動(dòng)脈瘤;計(jì)算血流動(dòng)力學(xué);進(jìn)展

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.22.048

通訊作者：李春暉，071000河北省保定市，河北大學(xué)附屬醫(yī)院；

【中圖分類號(hào)】R743 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A

收稿日期：(2015-05-13)

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(intracranial aneurysm,IA)是血管局部病變引發(fā)的囊性膨出病理變化，檢查結(jié)果多顯示發(fā)生于Willis環(huán)動(dòng)脈分叉及周?chē)@是最常見(jiàn)的誘發(fā)蛛網(wǎng)膜下出血的病理因素，有很高的致死率和致殘率[1]。IA有復(fù)雜的發(fā)生進(jìn)展及破裂機(jī)制和影響因素，目前的研究認(rèn)為患者年齡、遺傳因素、血脂水平、血壓水平、動(dòng)脈粥樣硬化、血流動(dòng)力學(xué)異常以及環(huán)境影響都有關(guān)聯(lián)[2]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外臨床學(xué)者和工作者借助計(jì)算機(jī)技術(shù)和動(dòng)物模型、3D數(shù)字減影技術(shù)開(kāi)展了很多IA患者血流動(dòng)力學(xué)計(jì)算分析研究，是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外臨床的關(guān)注焦點(diǎn)，近年來(lái)的研究交流大大促進(jìn)了IA病理機(jī)制以及血流特征的判斷分析工作的發(fā)展優(yōu)化，為IA診療工作提供了依據(jù)[3]。

1IA發(fā)生及破裂階段血流動(dòng)力學(xué)特征

當(dāng)前的很多研究報(bào)道資料顯示，血管壁壓力、壁面切應(yīng)力(WSS)、切應(yīng)力震蕩指數(shù)(OSI)、壁面切應(yīng)力梯度(WSSG)、血流沖擊力、血流速度等血流動(dòng)力學(xué)因素都直接、間接對(duì)IA的產(chǎn)生、進(jìn)展以及破裂過(guò)程產(chǎn)生影響[4]。近年來(lái)的主要研究大多借助三維計(jì)算機(jī)數(shù)值模擬分析和重現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以精準(zhǔn)反應(yīng)IA血流動(dòng)力學(xué)特征[5]。

在IA形成方面，血液流動(dòng)過(guò)程產(chǎn)生的血管壁切向作用即為WSS，血液流速?zèng)Q定WSS大小、血管壁走向即為WSS方向，且其數(shù)值與血液流速成正比、與血流速梯度呈正相關(guān)[6]。IA進(jìn)展直接受血流剪切應(yīng)力影響，而心動(dòng)周期又會(huì)直接決定剪切應(yīng)力的變化。腦動(dòng)脈分叉上段的內(nèi)彈力層、中層會(huì)在收到血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)的壓力、搏動(dòng)力、剪切應(yīng)力后發(fā)生不同程度缺損，尤其是剪切應(yīng)力增大至一定程度后會(huì)引發(fā)明顯的動(dòng)脈壁受損現(xiàn)象，血流對(duì)動(dòng)脈血管壁造成較大沖擊后該處可出現(xiàn)膨出現(xiàn)象，久而久之演化成為動(dòng)脈瘤。可見(jiàn)，WSS偏高是一個(gè)很主要的誘發(fā)IA的因素，所以檢測(cè)到剪應(yīng)力最大的部分有很高的動(dòng)脈瘤發(fā)生進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，該處往往是動(dòng)脈瘤高危增長(zhǎng)點(diǎn)[7]。

在IA發(fā)展方面，由于動(dòng)脈瘤之中有復(fù)雜難把握的血流模式，而其中不穩(wěn)定的血流模式是誘發(fā)IA和促使其進(jìn)展、破裂的高危因素。研究發(fā)現(xiàn)，血流動(dòng)力學(xué)因素導(dǎo)致的內(nèi)彈力層相關(guān)炎性反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化及缺損，很可能引發(fā)內(nèi)彈力膜退行性改變，進(jìn)而誘發(fā)IA。IA所在動(dòng)脈與IA的關(guān)系以及IA自身的形態(tài)特點(diǎn)都會(huì)有特殊的血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)，一旦血流動(dòng)力學(xué)變化遠(yuǎn)超血管重塑極限，就會(huì)誘發(fā)動(dòng)脈膨出、降解，促進(jìn)IA進(jìn)展[8]。

在IA破裂方面，WSS水平過(guò)低更可能誘發(fā)IA發(fā)生破裂以及出血現(xiàn)象。IA的進(jìn)展導(dǎo)致瘤頂處沒(méi)有足夠的剪切應(yīng)力，因而血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)發(fā)生形變、瘤壁該細(xì)胞間隙擴(kuò)大，為血液有害物質(zhì)的進(jìn)入提供可能，引發(fā)瘤壁退行病變、更易發(fā)生IA破裂。IA體積越大，越可能因血流速過(guò)高發(fā)生破裂，研究發(fā)現(xiàn)，有越高的IA血流速度以及越高的瘤體WSS水平，就有越小的沖擊區(qū)域和越高的IA破裂可能。IA子囊區(qū)以及頂部處聚集了很多的高OSI、低WSS區(qū)域，大大提升了這些部分IA破裂的可能[9]。國(guó)外學(xué)者認(rèn)為，粥樣硬化性IA可能因?yàn)楦哒鹗幖羟兄笖?shù)、低壁面剪切應(yīng)力引發(fā)的炎癥性細(xì)胞介導(dǎo)信號(hào)通路相關(guān)，次要或較小IA的破裂則通常受正壁剪切應(yīng)力梯度、高剪切應(yīng)力引發(fā)的壁炎性細(xì)胞介導(dǎo)途徑有關(guān)聯(lián)[10]。

2IA血流動(dòng)力學(xué)動(dòng)物模型研究進(jìn)展

近年來(lái)有很多關(guān)乎IA與內(nèi)部壓力、血流速、切應(yīng)力等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的研究分析，推動(dòng)了臨床上對(duì)IA生理、病例機(jī)制的認(rèn)識(shí)和運(yùn)用，活體模型測(cè)量難度很高。國(guó)內(nèi)外學(xué)者嘗試了對(duì)豬、兔、犬進(jìn)行流體力學(xué)分析和模型建立，進(jìn)行IA血流動(dòng)力指標(biāo)進(jìn)行了體外比那話及數(shù)值模擬分析測(cè)定，發(fā)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)指標(biāo)異常處更容易出現(xiàn)IA，常見(jiàn)的有血管彎曲、分叉、分支處[6]。

國(guó)外學(xué)者嘗試以彈性蛋白酶誘導(dǎo)法在高血壓的小鼠模型上制作IA模型，并用2周時(shí)間借助血管緊張素2誘發(fā)高血壓病理變化，向腦脊液注入彈性蛋白酶達(dá)到促使血管壁彈性層中斷的目的，2周之后學(xué)者發(fā)現(xiàn)與人類IA相近的組織出現(xiàn)于模型中[7]。

國(guó)外學(xué)者建立兔模型對(duì)IA血流動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，IA在兔模型當(dāng)中時(shí)，可發(fā)現(xiàn)脈壁重塑性遭到血流干擾破壞并出現(xiàn)基質(zhì)降解以及外膜細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡以及淋巴細(xì)胞受損，動(dòng)脈瘤血管厚度很小[8]。IA發(fā)生初始階段沒(méi)有發(fā)現(xiàn)局部炎性浸潤(rùn)現(xiàn)象出現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞之內(nèi)，推測(cè)平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞局部功能異常是主要的IA發(fā)生關(guān)聯(lián)因素。且通過(guò)對(duì)兔模型頸動(dòng)脈頂端動(dòng)脈瘤血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行測(cè)定和深入分析，發(fā)現(xiàn)IA瘤頸處存在壁面切應(yīng)力，切應(yīng)力的頻繁變化沖擊瘤頸內(nèi)膜組織，一旦沖擊力達(dá)到上限，就會(huì)引發(fā)炎性反應(yīng)以及內(nèi)皮細(xì)胞損傷脫落，可見(jiàn)IA出現(xiàn)和惡化與壁面切應(yīng)力有關(guān)聯(lián)[11]。

學(xué)者借助計(jì)算機(jī)技術(shù)分析IA血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，IA瘤頸部分集中分布壁面切應(yīng)力，切應(yīng)力快速變化同時(shí)對(duì)IA瘤頸內(nèi)膜組織產(chǎn)生作用，超出極限后損傷內(nèi)皮細(xì)胞并誘導(dǎo)脫落以及進(jìn)一步炎性反應(yīng)，IA的產(chǎn)生和進(jìn)展直接受到壁面切應(yīng)力的影響[9]。對(duì)模型IA不全夾閉處理后，大大減小了IA受湍流的影響力，從而控制了IA瘤頸受最大剪切力的干擾，對(duì)比不同方向夾閉處理IA發(fā)現(xiàn)，與血流方向相逆進(jìn)行IA夾閉處理有助于控制病情、降低繼續(xù)進(jìn)展的幾率[10]。

有學(xué)者對(duì)犬類動(dòng)物模型進(jìn)行了IA血流動(dòng)力學(xué)分析，此種模型分析效果更好，有很好的手術(shù)耐受性以及麻醉耐受性，介入操作對(duì)于較粗直徑的血管更容易進(jìn)行，且圍術(shù)期護(hù)理更簡(jiǎn)單，有較少的IA自發(fā)破裂、血栓形成，生存期相對(duì)較長(zhǎng)，有學(xué)者嘗試此類模型IA集合特征以及血流動(dòng)力學(xué)特征與人類上述特征對(duì)比[11]。

目前為止，藥物注射、血管內(nèi)介入、外科手術(shù)、真菌感染、細(xì)菌感染等途徑都可實(shí)現(xiàn)IA動(dòng)物模型的建立，此種建立模式有優(yōu)勢(shì)也有缺陷，即存在明顯的動(dòng)物個(gè)體差異且很難消除、用時(shí)長(zhǎng)、操作難度大且復(fù)雜、IA的誘導(dǎo)發(fā)生很隨機(jī)，IA模型形態(tài)及組織方面均相比人類IA存在差異。

3IA血流動(dòng)力學(xué)體外研究進(jìn)展

近年來(lái)，IA血流動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)的一個(gè)重要的研究方向即體外模擬研究，不再局限于尋找合適的動(dòng)物制作動(dòng)物模型，而是轉(zhuǎn)變模式，將IA壁以及血管壁看作剛性壁，血液看作牛頓流體，或者視球形IA瘤壁為彈性體、血液為非牛頓瘤體。近年來(lái)的部分研究實(shí)踐假定腦血管壁、IA瘤壁為剛性，節(jié)省了分析實(shí)踐并降低了難度，若血管管徑在0.5 mm之上，非牛頓流體、牛頓流體模式測(cè)得結(jié)果相近，也有學(xué)者提出牛頓流體黏度模型由高估IA瘤壁頂部剪切應(yīng)力以及低估破裂可能性的可能。

國(guó)外學(xué)者先前曾嘗試將染料注入玻璃管以觀察分析前交通動(dòng)脈血流特征，發(fā)現(xiàn)此時(shí)交通動(dòng)脈血流越多則管壁剪切力越大；將IA形態(tài)特征作為基礎(chǔ)，采用丙烯酸樹(shù)脂制作大腦中動(dòng)脈IA以及基底動(dòng)脈頂端IA模型，觀察IA壁面剪切力，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈瘤壁存在不均勻剪切應(yīng)力[12]。

國(guó)外學(xué)者嘗試通過(guò)透明聚氨酯完成解剖學(xué)IA模型制作并進(jìn)行數(shù)值模擬和實(shí)驗(yàn)分析，觀察側(cè)壁IA渦流血流動(dòng)力學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)三維結(jié)構(gòu)、瞬時(shí)流速方面的計(jì)算和測(cè)量結(jié)果十分一致，收縮早期尤其明顯[13]。IA近端頸部周?chē)梢?jiàn)明顯渦流，此種渦流形成于流經(jīng)IA的血流撞擊遠(yuǎn)端瘤壁過(guò)程[14]。

體外模擬實(shí)驗(yàn)可精準(zhǔn)、直接、便捷、細(xì)致地反映血流動(dòng)力學(xué)特征，也會(huì)因設(shè)備以及條件的限制而受阻。

4計(jì)算機(jī)模擬研究進(jìn)展

近年來(lái)，流體力學(xué)軟件以及計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展創(chuàng)新，IA計(jì)算機(jī)數(shù)值模擬研究有了新的進(jìn)展。國(guó)內(nèi)外學(xué)者先前主要集中進(jìn)行二維計(jì)算機(jī)模擬研究，可直觀反應(yīng)IA血流動(dòng)力學(xué)特征，以及IA周期血流速度、動(dòng)脈瘤相關(guān)區(qū)域速度場(chǎng)形態(tài)，可供IA發(fā)生、發(fā)展以及破裂機(jī)制的臨床參考分析，有助于臨床工作者了解和評(píng)測(cè)IA破裂高危因素、更好地進(jìn)行IA栓塞治療[15]，但此種模擬研究方式也有缺陷，為了追求模擬計(jì)算工作的高效順利進(jìn)展，忽略了血液非牛頓性因素、血管壁的彈性因素，而今的此類研究多引入三維模擬的模式，學(xué)者們嘗試對(duì)患者進(jìn)行血管三維造影，在造影基礎(chǔ)上建立仿真動(dòng)脈瘤模型，引入計(jì)算機(jī)流體力學(xué)軟件，三維數(shù)值模擬顱內(nèi)動(dòng)脈瘤模型，測(cè)定血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，根據(jù)測(cè)定情況進(jìn)一步分析血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)對(duì)于IA的發(fā)生發(fā)展以及破裂的作用機(jī)制和特征，以求準(zhǔn)確、形象、直觀地體現(xiàn)IA血流流動(dòng)特點(diǎn)，指導(dǎo)臨床治療工作的開(kāi)展。

有學(xué)者對(duì)IA患者五項(xiàng)形態(tài)參數(shù)以及3項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行測(cè)定分析，并借助計(jì)算機(jī)三維模擬功能進(jìn)行交通動(dòng)脈瘤血流動(dòng)力學(xué)三維模擬測(cè)評(píng)分析，發(fā)現(xiàn)發(fā)生破裂的IA的WSS水平明顯低于未破裂IA，而低WSS相對(duì)AR體頸比例以及面積都較高。IA破裂直接受到血流動(dòng)力學(xué)因素的影響作用，三維數(shù)值模擬建立動(dòng)脈研究再次證實(shí)了這一點(diǎn)[15]。

另有學(xué)者嘗試結(jié)合患者IA病情實(shí)際進(jìn)行腦血管造影、三維重建分析，通過(guò)此種模式獲取動(dòng)脈瘤幾何形狀模型，借助有限元法進(jìn)一步開(kāi)展流程模擬工作，預(yù)測(cè)性分析IA流動(dòng)特性、IA分布，主要包括SWSSG、WSS分析[16]。

計(jì)算流體力學(xué)軟件與有限元法的相結(jié)合模擬IA三維數(shù)值，提供了一個(gè)完整的心動(dòng)周期內(nèi)動(dòng)脈瘤及其載瘤動(dòng)脈內(nèi)各種血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的形態(tài)和周期性動(dòng)態(tài)變化，促進(jìn)了IA發(fā)生進(jìn)展及破裂機(jī)制、特征的研究和總結(jié)工作的進(jìn)展，此為可行的先進(jìn)IA內(nèi)在機(jī)制和病情預(yù)測(cè)研究、分析輔助手段。

總之，動(dòng)物模型、體外實(shí)驗(yàn)以及計(jì)算機(jī)模擬數(shù)值研究都取得了豐碩的成果、推動(dòng)了IA發(fā)生發(fā)展和破裂內(nèi)在機(jī)制與血流動(dòng)力學(xué)因素的認(rèn)識(shí)和研究，在IA的臨床評(píng)估、治療預(yù)防過(guò)程中起著極其重要的作用，隨著研究技術(shù)的不斷發(fā)展，三維數(shù)值模擬技術(shù)在動(dòng)脈瘤模型的建立上得到了廣泛的應(yīng)用，應(yīng)用計(jì)算機(jī)模擬載瘤動(dòng)脈內(nèi)的血流沖擊力、流量變化、血流剪切應(yīng)力和壓力分布等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)動(dòng)脈瘤的研究有著非常重要的作用，也將成為今后國(guó)內(nèi)外研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

1Cebral JR，Mut F，Weir J，et al.Association of hemodynamic characteristics and cerebral aneurysm rupture.AJNR Am J Neuroradiol，2011，32:264-270.

2張學(xué)康，趙為祿，閔佳等.急性高容量血液稀釋聯(lián)合瑞芬太尼控制性降壓對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)和腦氧代謝的影響.臨床麻醉學(xué)雜志，2012，28:109-112.

3Lu G，Huang L，Zhang XL，et al. In fluid of hemodynamic factors on rupture of intracranial aneurysms model computational fluid dynamics simulation. AJNR Am J Neuroradiol，2011，32:1255-1261.

4馮政哲，張海峰，于瀛，等.線粒體途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在兔顱內(nèi)動(dòng)脈瘤生成中的作用.中國(guó)腦血管病雜志，2015，12:32-39.

5Shojima M，Nemoto S，Mprita A，et al. Role of shear stress in the blister formation of cerebral aneurysm. Neurosurgery，2010，67:1268-1725.

6Dai D，Ding YH，Kadirvel R，et al. Patency of branches after coverage with multiple telescoping flow-diverter devices:an in vivo study in rabbits. AJNR Am J Neuroradiol，2012，33:171-174.

7Berge J，Biondi A，Machi P，et al. Flow-diverter silk stent for the treatment of intracranial aneurysms:1-year follow-up in a multicenter study. AJNR Am J Neuroradiol，2012，33:1150-1155.

8Vlak MH，Algra A，Brandenburg R，et al. Prevalence of unruptureed intracranial aneurysms，with emphasis on sex，age，co，orbidity，country，and time period: a systematic review and meta-analysis.Lancet Neurol，2011，10:626-636.

9Zeng Z，Kallmes DF，Durka MJ，et al. Hemodynamics and anatomy of elastase-anduced rabbit aneurysm models:similarity to human cerebral aneurysms AJNR Am J Neuroradiol，2011，32:595-601.

10Laaksamo E，Tulamo R，Liiman A，et al.Oxidative stress is associated with cell death，wall degradation，and increased risk of rupture of the intracranial aneurysm wall.Neurosurgery，2013，72:109-177

.11Rayz VL，Boussel L，Ge L，et al. Flow residence time and regions of intraluminal thrombus deposition in intracranial aneurysms. Ann Biomed Eng，2010，38:3058-3069.

12Lu G，Huang L，Zhang XL，et al. Influence of hemodynamic factors on rupture of intracranial aneurysms: patient-specific 3D mirror aneurysms model computational fluid dynamics simulation. AJNR Am J Neuroradiol.2011，32:1255-1261.

13Penn DL，Witte SR，Komotar RJ，et al.The role of vascular remodeling and inflammation in the pathogenesis of intracranial aneurysms.J Clin Neurosci，2014，21:28-32.

14李良，張瑩，陳家亮，等.未破裂頸內(nèi)動(dòng)脈側(cè)方動(dòng)脈瘤的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)對(duì)比分析.中華神經(jīng)外科雜志，2012，28:256-259.

15Watton PN，Hill NA.Evolving mechanical properties of a model of abdominal aortic aneurysm Biomechanics and Modeling in Mechanobiology，2009，8：25-42.

16Meng H，Tution VM，Xiang J，et al. High WSS or low WSS complex interactions of hemodynamics with intracranial aneurysm initiation，growth，and rupture: toward a unifying hypothesis.AJNR Am J Neuroradiol，2013，10:171-174.